Prof. Giorgio Dobrilla

EBM è l’acronimo nato nel 1992, e ormai noto anche ai non medici, che sta per Evidence Based Medicine (Medicina basata sulle prove). Sembra invero paradossale di dover sottolineare la necessità chee la terapia in medica sia basata su prove (e su cos’altro avrebbe dovuto basarsi?). Eppure, in epoca pre-EBM, non esisteva uno standard metodologico internazionalmente riconosciuto che consentisse di pesare i risultati empirici in modo oggettivo prima di ammetterli all’uso clinico. Qualcuno ha definito l’EBM “l’uso cosciente, esplicito e giudizioso delle migliori evidenze (cioè delle prove di efficacia) biomediche al momento disponibili, al fine di prendere le decisioni per l’assistenza del singolo paziente”. Nonostante il grande progresso dell’EBM  nel rendere la medicina convenzionale la più scientifica possibile, in un Master tenutosi qualche anno fa alla Scuola Internazionale di Studi Avanzati (SISSA) di Trieste, si è dibattuto su alcuni limiti della EBM e sulle difficoltà anche di non pochi medici ad orientarsi in un mare di dati “spesso condizionati, metodologicamente fragili, inaccessibili, a volte contraffatti”. Ma una critica intrinseca rilevata nel convegno è soprattutto che la EBM vola talora troppo alta assegnando involontariamente al paziente un’attenzione sempre più marginale per cui, in definitiva, le ricadute delle informazioni scientifiche nella pratica medica risultano poco soddisfacenti. L’EBM dovrebbe insomma diventare BUEM (“Better use of evidence in medicine”), e cioè  “miglior uso delle prove nella pratica medica”. In effetti − come osserva Trisa Greenhalgh, professoressa a Oxford di Assistenza sanitaria di base − nei precedenti vent’anni, lo spazio dato alle evidenze  della ricerca è stato sicuramente ampio specie se confrontato con l’attenzione riservata alle aspettative e alle preferenze del paziente. Le attese di quest’ultimo, che nell’intento iniziale dei fondatori della EBM (D.L. Sackett e A. Cochrane) erano centrali, sono via via passate in secondo piano e più debole, inoltre, è diventato il ruolo dell’esperienza del medico. A dimostrazione che anche l’EBM abbia bisogno di una rivisitazione concorre pure il disorientante riscontro di risultati contradditori in diversi studi ancorché entrambi metodologicamente corretti. Le meta-analisi che sono un bilancio quali- e quantitativo dei diversi studi clinici disponibili su un certo tema, migliorano sicuramente la possibilità di sfruttamento adeguato della ricerca clinica ai fini di una migliore pratica medica, ma anche queste risultano non di rado inconclusive. Colpisce infatti che alcune meta-analisi, finalizzate proprio e a fare chiarezza, concludano con l’auspicio che ulteriori indagini sarebbero richieste per definire l’efficacia di una cura. La buona medicina è una cosa difficile. Meglio ricordarselo per difenderci dai ciarlatani sempre in agguato.

L’aumento del colesterolo nel sangue (specie di quello “cattivo”-LDL),  è ritenuto da molti (ma non da tutti) uno dei maggiori rischi cardiovascolari (aumento del 20% circa di ictus e infarti, specie in presenza di co-morbidità). È ben noto che il colesterolo per il 70% è prodotto dal nostro stesso organismo (in primis dal fegato) e che solo il 30% è introdotto con la dieta. La strategia anti-colesterolo poggia pertanto su raccomandazioni dietetiche e sull’uso di farmaci come le “statine”. Queste agiscono bloccando l’enzima epatico coinvolto nella sintesi di colesterolo, grasso che per altro svolge funzioni essenziali per l’organismo (sintesi di ormoni quali estrogeni e testosterone e degli acidi biliari, integrità della parete cellulare, formazione delle sinapsi neuronali, e altre ancora). Il riso rosso, previa fermentazione ad opera di una muffa, si arricchisce di “monacolina K” la cui struttura rassomiglia molto alla lovastatina, di cui condivide pure gli effetti collaterali propri di questi farmaci. “Naturale”, quindi, conviene ribadirlo, non è sinonimo di atossico. L’eccesso di colesterolo (specie di quello “cattivo), diventa rischio cardiovascolare perché “insudicia” le pareti arteriose e favorisce la formazione di placche che restringono i vasi stessi riducendo il flusso. Staccandosi, possono diventare emboli pericolosi  in vari organi (in primis cervello e coronarie). Notizia del gennaio 2020  che in Inghilterra si sta sperimentando contro l’LDL un “vaccino”, termine di facile presa ma improprio, perché l’aumento dell’LDL non è certo una malattia infettiva. In realtà, di tratta del farmaco innovativo “inclisiran”, capace di inibire il gene che produce una proteina speciale (nota ai ricercatori come Pcsk9), che favorisce l’aumento ematico del colesterolo-LDL. In precedenza già si era tentato con anticorpi diretti però soltanto contro la Pcsk9. La cura con “inclisiran” è testata in Inghilterra e consiste in due iniezioni all’anno. Secondo i primi risultati riportati al Congresso Europeo di Cardiologia, a Monaco di Baviera, la cura  produrrebbe in poche settimane una riduzione del 50% del colesterolo-LDL plasmatico, anche nei pazienti che non rispondono adeguatamente alle statine. Questo a volte dipende dalla dose insufficiente assunta dal paziente e altre volte dall’interruzione causata da effetti collaterali delle statine specie a carico del tessuto muscolare ed epatico, sui quali si rincorrono giudizi contrastanti (non irrilevante il “conflitto di interessi”). I soggetti senza pregressi accidenti cardiovascolari ma con grave ipercolesterolemia arruolati nello studio sono 40 mila ma, se l’efficacia verrà confermata, la cura sarà prontamente estesa a 300 mila persone. Secondo il ministro della Salute britannico Matt Hancock l’inclisiran  “ha le potenzialità per salvare 30 mila vite nei prossimi dieci anni”.

Giorgio Dobrilla

In una rubrica di 4 anni fa riportavo l’importanza della “biopsia liquida” nella diagnosi e nella terapia del cancro del polmone. Si prevedeva già nell’articolo che la biopsia liquida sarebbe risultata preziosa anche in cancri di altri organi. E’ bene ricordare che la biopsia liquida non si attua prelevando un campione di tessuto da un viscere, ma utilizzando poche gocce di sangue o saliva, nelle quali si cercano frammenti di DNA derivanti dal tumore. Secondo lo scopritore di questo test non invasivo, il Dr. D. Wong (Università di Los Angeles)  le informazioni si possono  ottenere in pochi minuti e ad un costo di qualche decina di euro. Grazie alla biopsia liquida si riescono a scoprire alterazioni genetiche e molecolari (veri biomarcatori) che peraltro possono differire in pazienti pur affetti dallo stesso tipo di tumore. Su tale possibilità si basa la cosiddetta “oncologia di precisione”, che di fatto − come dice P. Conte dell’Istituto oncologico veneto −  mira “a colpire il tumore sul suo tallone d’Achille, ovvero sulla mutazione genetica potenzialmente variabile che ne è all’origine”. Esiste ad hoc una rete nazionale con l’ apporto di varie società scientifiche, in primis l’Associazione Italiana di Oncologia Medica e la Società Italiana di Anatomia patologica e citologia diagnostica, e i centri certificati per l’attuazione di test molecolari su biopsia liquida sono in Italia già un centinaio. I tumori nei quali queste ricerche pre-terapeutiche risultano più utilizzati sono (in parentesi il numero di nuovi casi/anno): il cancro del polmone (41.500),  quello della mammella (52.800), del melanoma (13.000), dello stomaco (12.700) e del colon-retto (51.300). Per quanto attiene in particolare al cancro del retto “non resecabile” l’oncologia di precisione favorita dalla biopsia liquida ha conseguito risultati ragguardevoli, specie associata alle terapie loco-regionali praticate con il blocco temporaneo della circolazione nella vena cava, nell’aorta e negli arti inferiori (la cosiddetta “perfusione pelvica ipossica”). Il prof. Guadagni e collaboratori dell’Università dell’Aquila hanno confrontato in pazienti con tumore del retto non resecabile l’esito di una oncoterapia di precisione + perfusione pelvica ipossica (in 43 pazienti) con quello della terapia sistemica convenzionale (in 19 pazienti). La migliore risposta obiettiva del tumore si è registrata nel primo gruppo (41,8% vs 15,8%) e pure l’assenza di recidiva tumorale è risultata doppia (8 contro 4 mesi). Lo stesso dicasi per la sopravvivenza generale (20 versus 8 mesi). Questi risultati dell’oncologia di precisione paiono incoraggianti e sembrano al momento suggerire una minore sofferenza per il malato con cancro del retto così trattato e un netto aumento della sopravvivenza: 20 mesi sono quasi 2 anni, e non è  poco per pazienti affetti da questo cancro non resecabile.

Qualcuno potrebbe dire: “… ancora un libro sull’omeopatia … !?”. Se lo chiedono anche gli Autori. In realtà c’è ancora grande bisogno di mettere a disposizione del pubblico un’informazione indipendente, perché la propaganda sull’omeopatia continua attraverso la stampa, ma soprattutto attraverso i social network e alcuni medici che utilizzano prodotti omeopatici. I prodotti omeopatici non sono farmaci, perché la legge non richiede per questi prodotti tutta la documentazione richiesta per i farmaci e tantomeno vengono richieste prove di efficacia. Tant’è vero che nelle confezioni dei prodotti omeopatici deve essere presente una nota che ne nega l’efficacia per qualsiasi indicazione terapeutica. Una legge italiana prescrive addirittura che, se la sostanza di partenza è un farmaco, per poter definire “omeopatico” quel prodotto il farmaco va diluito almeno cento volte. Una decisione molto strana perché delle due l’una: o il farmaco viene prescritto a dosi troppo alte, oppure la diluizione deve essere in grado di rendere inattivo il prodotto! Di volta in volta i sostenitori dell’omeopatia cambiano l’impostazione delle argomentazioni. Ad esempio, all’origine erano prodotti “alternativi”; poi, visto che era insostenibile una definizione del genere che sottintendeva la sostituibilità dei farmaci anche per malattie gravi, l’omeopatia è diventata “integrativa” o “complementare”, cioè una specie di adiuvante a terapie valide. Ma anche in questo caso manca qualsiasi documentazione scientifica che stabilisca, ad esempio, che i prodotti omeopatici migliorino l’attività degli antibiotici, degli antidiabetici o degli antipertensivi.

La legge di Avogadro ha sconvolto l’omeopatia, perché era evidente che a certe diluizioni i prodotti non contenevano neanche una molecola della sostanza “madre”. Allora si è ricorsi alla nozione della “memoria” dell’acqua con cui si effettuavano le diluizioni. A parte il fatto che, se l’acqua mantenesse la memoria di tutto ciò con cui viene in contatto sarebbe un potente veleno, gli studi sulla “memoria”, incautamente pubblicati e poi smentiti da Nature, non sono stati replicati da successive ricerche indipendenti.

Gli omeopati sostengono che esistono dimostrazioni di efficacia, ma tutti gli studi prodotti sono di bassa qualità per varie ragioni: mancanza di randomizzazione e di doppio cieco, campione insufficiente per ottenere dati validi statisticamente significativi, controlli inadeguati e così via. La Cochrane Library nelle sue revisioni sistematiche stabilisce che non vi sono prove di efficacia per i prodotti omeopatici incluso uno di quelli più utilizzati, l’oscillococcinum. Molti Paesi hanno preso le distanze dall’omeopatia. Ad esempio, l’Australia ha reso noto che l’omeopatia è inefficace e può essere dannosa come sostituta di terapie efficaci; gli Stati Uniti hanno imposto che sui prodotti omeopatici ne sia indicata l’inefficacia; l’Italia non ha mai inserito nel Prontuario dei farmaci del Servizio Sanitario Nazionale alcun prodotto omeopatico. Purtroppo, in virtù dell’autonomia regionale, la Toscana ha costituito ambulatori omeopatici di ginecologia e perfino di oncologia. E’ scandaloso che soldi pubblici vengano spesi per pagare prodotti senza alcun fondamento scientifico. Fra l’altro, tutti noi siamo danneggiati dal fatto che l’acquisto di prodotti omeopatici può essere deducibile dalle tasse.

L’Ordine dei Medici inglesi denuncia il Governo che tollera l’utilizzo di prodotti che rappresentano una vera e proprio “ciarlataneria”. La Federazione degli Ordini dei Medici italiani a lungo ha tollerato la presenza di medici omeopatici in base allo scellerato accordo di Terni. Più recentemente, ha invece stabilito che i prodotti omeopatici sono inefficaci, ma non ha preso alcuna iniziativa per evitare che i medici continuino a fare prescrizioni di questi prodotti che i pazienti devono acquistare privatamente. In particolare, la prescrizione è particolarmente frequente fra i pediatri, spesso a scopo preventivo, senza che vi sia alcuna evidenza scientifica. E’ particolarmente priva di professionalità la vendita di prodotti omeopatici da parte delle farmacie territoriali, a differenza di quelle ospedaliere. I farmacisti conoscono molto bene la chimica, sono al corrente della legge di Avogadro, sanno molto bene che i prodotti che vendono non contengono sostanze misurabili, tanto è vero che si possono scambiare le etichette senza che nessuno se ne possa accorgere, perché vanno sempre bene per qualunque delle molte confezioni ben allineate in farmacia.

Il libro scritto da Giorgio Dobrilla con l’aiuto di Alex Cimino è quindi di grande attualità e, fra l’altro, è ben documentato e dotato di una utile e completa bibliografia. Un particolare merito è la capacità degli Autori di aver scovato in internet tutte le argomentazioni, spesso curiose e ridicole, usate dai sostenitori dell’omeopatia per confutarle con molte risposte adeguate, pacate e costruttive.

Sono lieto di augurare al libro un grande successo, non solo per ripagare gli sforzi e l’impegno degli Autori, ma soprattutto per rendere un importante servizio di informazione al pubblico.

Silvio Garattini

Presidente

Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS

Proprietà curative dei salicilati, così detti perché estratti dalla corteccia di salice, sono già riportate da Ippocrate (3° secolo aC), nel papiro di Ebers (1.550 aC) e in tavole sumeriche (3000 anni aC). Nei secoli successivi si confermava la efficacia dei salicilati ma pure la loro tossicità (gastralgie, nausea, vomito, ulcere ed emorragie gastrointestinali). E qui, prima sorpresa, la scoperta del chimico della Bayer Felix Hoffman  il 10 ottobre del 1897 che, acetilando l’acido salicilico, se ne conservava l’efficacia diminuendo di molto la gastrotossicità: nasce così l’acido acetIl-salicilico (ASA) o “aspirina”. Seconda sorpresa è stata che l’ASA anche a basse dosi ha un effetto antiaggregante sulle piastrine, i corpuscoli del sangue che in caso di emorragie concorrono significativamente (con molti altri fattori umorali) alla coagulazione. Il perché di tale “effetto collaterale” vantaggioso è stato chiarito solo nel 1971 da John Vane, insignito per questo nel 1982 del Nobel per la Medicina. Di conseguenza l’aspirinetta (100 mg al giorno) viene oggi prevalentemente consigliata non come antifebbrile/analgesico, ma per la prevenzione sia primaria, cioè in soggetti asintomatici ma a rischio, che secondaria, cioè “dopo” un accidente acuto (ictus, infarto, trombosi vascolare periferica). Il diffondersi dell’eco-doppler nella valutazione dei vasi sanguigni e della loro pervietà ha ulteriormente concorso al diffondersi della terapia antiaggregante con ASA. Terza sorpresa, passata sotto traccia, è stata la segnalazione di una biosintesi endogena (benché molto modesta) di acido acetil-salicilico, irrilevante clinicamente, ma interessante sotto il profilo biologico. Quarta sorpresa sconcertante, fresca fresca (autunno 2019) nasce da una revisione sistematica della letteratura promossa dal Ministry of Science and Technology di Taiwan. La ricerca ha permesso di identificare 13 studi controllati pubblicati tra il 1966 e il 2018 per un totale di 134.446 pazienti. Emergerebbe da questa che l’aspirinetta assunta per la prevenzione primaria in soggetti che “non” hanno avuto in passato accidenti cardiovascolari provoca un aumento di emorragie intracraniche nel 2 per 1000 dei soggetti  trattati. Si tratta prevalentemente di emorragie sotto o all’esterno della “dura madre” (la più esterna delle 3 meningi) più che non sub-aracnoidee e intracerebrali. Il rischio maggiore lo corrono le persone sottopeso, con indice di massa corporea inferiore a 25, e gli individui di origine asiatica. Nei soggetti sottopeso 100 mg di aspirina potrebbero in effetti risultare una dose cospicua rispetto a persone di 80 Kg o più. Nel secondo caso potrebbero invece ipotizzarsi fattori genetici predisponenti. Nei sani andrebbe dunque probabilmente evitata l’assunzione profilattica dell’aspirinetta che talora è praticata e a volte persino autoprescritta.