Prof. Giorgio Dobrilla

HPAI è l’acronimo che sta per “Influenza aviaria ad alta patogenicità” di cui si sta registrando la più grande epidemia animale (non umana!) fino ad ora in Europa. Una massiccia mortalità di volatili, si è registrata in particolare in Germania, Francia, Paesi Bassi e Gran Bretagna. L’estensione geografica dei focolai epidemici di influenza aviaria è sbalorditiva: dalle isole Svalbard che si trovano  nell’Oceano Artico (a metà strada tra Norvegia e Polo Nord) al Sud del Portogallo e in  37 paesi europei, Ucraina inclusa, (già piena di guai!). Un recentissimo comunicato ufficiale dell’EFSA (European Food Safety Authority) conferma che solo nel trimestre giugno-settembre 2022 si è avuto un numero di casi mai registrati prima di HPAI in volatili sia selvatici che domestici. L’infezione colpisce prevalentemente gli uccelli selvatici migratori, che fungono da serbatoio e possono eliminare il virus attraverso le feci. Se i volatili migratori solitamente non si ammalano, essi possono tuttavia risultare molto contagiosi per gli uccelli domestici come polli, anatre, oche, tacchini e anche per gabbiani, cigni, anatre e uccelli che  popolano i fondi melmosi del mare e delle acque dolci (detti “limicoli”), come la pavoncella. Per non creare allarmismi e inutili precauzioni frettolose è bene ribadire  che si  tratta di “epidemia di volatili e non nell’uomo”. In effetti, nonostante i dati epidemiologici riguardanti gli uccelli, il Dr. Calogero Terregino, Direttore del Laboratorio di riferimento europeo per l’influenza aviaria, dichiara che il rischio di “spillover” (= salto di specie) dagli animali all’uomo per un suo contatto diretto con materiale infetto da un virus influenzale aviario è al momento molto basso e solo in persone a peculiare rischio. Aggiunge  tuttavia Terregino che “la situazione necessita di essere costantemente monitorata perché il virus, come si è detto, è molto diffuso e può evolvere [per sua mutazione genetica] in senso negativo in ogni momento”. Per ora i virus dell’influenza aviaria, possono solo occasionalmente trasmettersi alle persone che si tocchino orecchie, naso e bocca dopo aver toccato volatili infetti o secrezioni e feci disseccate di animali infetti anche domestici. Le persone più esposte al salto di specie sono proprio quelle presenti nei focolai di HPAI e sono gli allevatori di animali particolarmente sensibili ai virus influenzali in genere, i commercianti di uccelli vivi e gli addetti alla lavorazione del pollame (macellazione, spiumatura, manipolazione delle carcasse). In ogni modo, i virus responsabili di focolai influenzali nel pollame sono poco pericolosi per l’uomo e le rare infezioni occorse sono state asintomatiche o quasi, pochi i casi spedalizzati e pochissime segnalazioni di decessi. Se presenti, i più comuni sintomi iniziali sono simil-influenzali: febbre alta (maggiore o uguale a 38°C) e tosse seguiti da disturbi respiratori (dispnea). Meno comuni sono il mal di gola o la rinorrea. Nel decorso clinico, solo pochi pazienti infettati da sottotipi specifici di virus aviario (AH5N1) hanno pure lamentato  sintomi non respiratori come diarrea, vomito, crampi addominali, rinorragia-e gengivorragia, meningoencefalite e dolore toracico. Infine, solo in pochissimi dei già rari pazienti, infetti da specifici ceppi di virus aviario, la malattia umana può avere un decorso clinico aggressivo contrassegnato da polmonite grave, insufficienza respiratoria, disfunzione multiorgano, shock settico e infezioni batteriche/fungine secondarie. In pochi pazienti colpiti da influenza aviaria l’infezione è stata correlata al consumo di piatti a base di sangue di pollame contaminato crudo, pericolo inesistente peraltro dopo semplice cottura. Per quanto riguarda la trasmissibilità da uomo a uomo di questi virus, i dati disponibili suggerirebbero che questa sia alquanto improbabile, benché non la si possa escludere se il contatto interumano è stretto e prolungato. Il periodo di incubazione nei soggetti colpiti dal virus aviario è più lungo di quello dell’influenza stagionale e varia, a seconda del sottotipo virale, da 5 a 17 giorni. Nessun allarmismo dunque e comunque non esisterebbe al momento un vaccino specifico contro la HPAI. La eventuale somministrazione alle persone infette da uno specifico sottotipo virale (AH5N1) di farmaci usati talora nella normale influenza stagionale, di efficacia peraltro assai controversa come oseltamivir o zanamivir, è utile (forse) solo per migliorare il decorso clinico che solitamente risulta già poco preoccupante.

Durante la presentazione dello studio PATHFINDER al Congresso annuale dell’ European Society of Medical Oncology, il co-chairman Dr. F. André ha fatto delle anticipazioni riguardanti i test ematici per la diagnosi di tumore ancora in fase di sviluppo. Chiamati MCED  questi test mirano a individuare 50 tipi diversi di tumore in pazienti del tutto asintomatici. Essi richiedono un prelievo di sangue grazie al quale si potrebbe rilevare non solo una neoplasia in atto ma anche l’organo dove essa si è sviluppata. Indicativa di un cancro sarebbe la presenza di sequenze peculiari di DNA (acido desossiribonucleico) in cellule tumorali già circolanti anche nei soggetti asintomatici. Tali sequenze ottenute con i MCED rivelano un processo di metilazione (= aggiunta di un gruppo metile -CH₃) del DNA tumorale che invece è assente nel DNA non tumorale. Nello studio sopraccitato, un test MCED ha rilevato un segnale tumorale nell’1,4% di 6.621 persone di età di 50 anni o più senza alcun sospetto di tumore e senza alcun sintomo: la diagnosi di tumore già presente è stata poi confermata ma solo nel 38% dei test positivi. Ciò suggerisce una sensibilità dei test (che significa test positivo nei malati con cancro) troppo scarsa: il 62% dei pazienti tumorali sfuggirebbe infatti all’individuazione. Nonostante questo evidente limite l’idea di rilevare mediante test basati su un semplice prelievo di sangue ematici una serie di tumori non diagnosticabili con le tecniche tradizionali è molto promettente. Onde migliorarli in modo da renderli in grado di distinguere con maggiore precisione il DNA delle cellule tumorali da quello di cellule circolanti sane, è però necessario un ulteriore affinamento della ricerca in un numero ancor più elevato di persone. È bene ricordare ai non addetti ai lavori che lo screening è un esame a tappeto su una fascia ampia di popolazione asintomatica proprio allo scopo di individuare dei precursori o dei segni iniziali di una malattia (tumorale o no) che deve ancora svilupparsi. I ricercatori dell’ESMO sottolineano opportunamente che lo screening dedicato ai tumori con i MCED non ha lo scopo di diminuirne l’incidenza, ma  quello di ridurre la mortalità per cancro. A tutt’oggi sembrerebbe tuttavia prematuro affermare che i test MCED diminuiscono concretamente i decessi, conclusione auspicabile per la quale peraltro si richiede ancora un follow-up più lungo. Queste cosiddette “biopsie liquide” non sono in realtà  un’assoluta novità e infatti ne abbiamo già scritto 10 anni fa, in una rubrica dedicata all’“oncologia di precisione”. Ciò conferma l’interesse della ricerca, ma ci dice anche che il percorso da fare è ancora parecchio. I tumori nei quali l’efficacia diagnostica delle biopsie liquide è maggiormente oggetto di attenzione sono in primis il cancro di polmone, seno, stomaco, colon-retto e il melanoma.

Sul “Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry”, ricercatori inglesi, guidati da Michael David, dell’Imperial College di Londra, in linea peraltro con studi anche italiani (G. Lazzeri et al, 2021) si son chiesti se farmaci attivi sul sistema adrenergico non potessero risultare efficaci pure nel morbo di Alzheimer. Il sistema adrenergico si caratterizza per la liberazione del neurotrasmettitore noradrenalina (NA) a livello delle terminazioni nervose che innervano molti visceri. La NA è così in grado di indurre “autonomamente” diversi effetti, quali aumento della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e del flusso ematico ai muscoli, rilascio di glucosio dalle riserve tessutali. Questo avviene, quando un fattore esterno è percepito come minaccia: in questo caso, il “Locus coeruleus”  (situato nel pavimento del IV ventricolo cerebrale) attiverà le fibre nervose  post-gangliari del simpatico a rilasciare NA. Interessante è che disfunzioni del sistema simpatico sono state osservate pure negli Alzheimer, e potrebbero secondo i ricercatori contribuire ai disturbi cognitivi e neuropsichiatrici di questi pazienti. Da qui l’ipotesi che un aumento della NA potrebbe servire per migliorare pure questi sintomi specifici. David e colleghi hanno pertanto revisionato sistematicamente tutti gli studi pubblicati tra il 1980 e il 2021 sottoponendoli successivamente a metanalisi. In 19 di questi studi controllati randomizzati (ma solo meno di una decina sono stati giudicati di buona qualità), 1.800 pazienti con Alzheimer risultavano trattati con farmaci attivi sul rilascio di NA. La metanalisi, attuata sui 10 migliori studi per un totale di 1.300 pazienti dimostrava un “piccolo ma statisticamente significativo miglioramento negli Alzheimer NA-trattati” della cognizione globale, misurata con due sistemi di valutazione (uno il Mini-Mental State Examination o l’altro  l’Alzheimer’s Disease Assessment Scale). Più esattamente, il beneficio risultava  particolarmente evidente solo per il sintomo “apatia”, risultato che persisteva anche dopo aggiustamenti che tenevano conto della eterogeneità degli studi. Al contrario la NA non risultava avere alcun impatto sul sintomo “agitazione” dei pazienti con Alzheimer. Sembrerebbe pertanto opportuno approfondire ulteriormente sull’utilità concreta di un trattamento standard noradrenergico in questo tipo di demenza. Conclusioni più caute, queste,  rispetto alle opinioni più ottimistiche del gruppo inizialmente citato di G. Lazzeri et al, pubblicate sul “International Journal of Molecular Sciences”. Secondo tale gruppo la somministrazione preventiva di NA potrebbe infatti garantire ai neuroni una protezione praticamente totale contro i danni cerebrali indotti dalla metanfetamina, farmaco sintetico che produce degenerazioni neuronali simili a quelle riscontrate nel morbo di Alzheimer e nel Parkinson.

La Società Italiana di Allergologia si è soffermata tempo fa sui test impiegati per individuare i diversi componenti potenzialmente allergizzanti (alimenti, pollini, peli d’animali, acari, muffe, veleno di insetti, lattice). Alcuni  test sono di carattere generale, altri risultano tessuto/organo specifici (cute, vie respiratorie, ORL, occhi, sangue). Nel sangue l’aumento totale di immunoglobuline anticorpali (IgE ) suggerirà la natura allergica di una reazione clinica, quale che essa sia, mentre la ricerca di IgE “specifiche” permetterà di stabilire quale sia l’elemento allergizzante. Il test cutaneo più utilizzato è forse lo “skin prick test” (SPT): con una piccola scarificazione si determina il contatto di una minima quantità di estratto antigenico con le “mastcellule” del derma. Queste cellule (al pari dei leucociti basofili ematici) dopo il contatto svuotano nel sangue i loro granuli costituiti da istamina ed eparina, sostanze che provocano prontamente eruzione/gonfiore/rossore nella zona “graffiata”. Una meta-analisi ha  stimato una sensibilità (= test positivo negli allergici) dello SPT pari al 88,4 % e una specificità (= test negativo nei sani) del 77,1%. Pur essendo rapido e con migliore rapporto costo/beneficio, il prick test è dunque penalizzato da troppi risultati  falsi sia positivi che negativi. I falsi negativi possono derivare da insufficiente profondità della scarificazione o dall’interferenza di farmaci eventualmente assunti, mentre i falsi positivi possono dipendere dalla pressione eccessiva dell’ago che determina una reazione irritante aspecifica. Il rischio di eventi avversi sistemici gravi di questo test è estremamente basso, 1 ogni 50.000 soggetti. Il “RAST test” è invece il dosaggio ematico delle IgE “specifiche”, utile per stabilire se l’allergia riguarda un agente in particolare (es. polline, acari, derivati degli animali domestici, muffe, lattice, allergeni alimentari ecc.). Diverso ancora è il “Patch test” usato principalmente per diagnosticare una dermatite da contatto: esso prevede l’applicazione sulla cute del paziente per almeno 48 h di cerotti impregnati di sostanze con le quali più comunemente si viene a contatto (metalli, coloranti, cosmetici, conservanti, detergenti, farmaci). Con questo test si evoca una reazione cutanea ritardata  (detta di tipo IV). Altro esame per valutare l’eventuale peculiare “allergia alla luce” è il cosiddetto il “Photopatch test”, un cerotto applicato in duplicato sulla pelle, che viene irradiato con raggi ultravioletti (UVA): uno dei due patch svelerà allergeni che per attivarsi richiedono l’esposizione solare. Il test può risultare negativo in entrambe le aree, oppure positivo solo nella zona irradiata, o in caso di dermatite da contatto in entrambe le aree. Nei disturbi respiratori, per valutare ad es. la natura allergica di un asma, si utilizza invece lo “spirometro”, dispositivo medico che misura il volume e le variazioni di flusso durante una inspirazione forzata o lenta. Il test spirometrico può avvalersi dell’assunzione di farmaci broncodilatatori o cortisonici. Altro esame ancora in questo ambito è la “Pletismografia” che, serve invece a misurare la diffusione dell’ossido di carbonio. Questi dispositivi hanno entrambi lo svantaggio di essere costosi e e richiedono personale altamente specializzato. Per valutare segnatamente la natura allergica dell’ostruzione nasale si usano inoltre i “rinomanometri” che misurano oggettivamente il flusso aereo e la resistenza dell’aria nel suo passaggio attraverso le cavità nasali. Simili sono i “rinometri acustici” che servono a valutare la conformazione e  i volumi delle fosse nasali e del rinofaringe e, infine, la misura del picco del flusso inspiratorio nasale (PNIF).

La World Allergy Organization in modo dettagliato tutti i test/dispositivi medici utilizzabili in allergologia, da quelli ad uso proprio a quelli che richiedono personale altamente specializzato. Sotto il profilo operativo, se è stato individuato l’allergene responsabile della manifestazione allergica, evitarne l’esposizione è ovviamente la strategia essenziale, magari verificando sotto controllo gli effetti di una mini-riesposizione. Bene pure ricordare quanto possa essere importante per alcune allergie l’accurata pulizia dell’ambiente (sia casalingo che quello lavorativo), utilizzando se occorre sistemi di filtrazione e ventilazione. Per quanto attiene alle allergie alimentari conviene precisare che esse sono diverse dalle intolleranze. Queste ultime sono infatti dovute a una reazione abnorme dell’organismo a una sostanza estranea, ma senza l’intervento del sistema immunitario che è invece coinvolto nelle vere allergie.

Questione ricorrente è quale sia il momento migliore della giornata per assumere farmaci contro l’elevata pressione arteriosa, noto rischio di eventi cardiovascolari, in primis ictus e infarto miocardico. Ulteriore motivo di attenzione è il fatto che la pressione oscilla anche nei soggetti sani nel corso delle 24 ore. In passato, alcuni davano per scontato che i valori pressori fossero più bassi durante la notte e più elevati durante il giorno, per cui si suggeriva di assumere l’ipotensivo al mattino, onde ottenere maggiore protezione durante la giornata. Evidenze successive mostravano invece che i valori di pressione arteriosa sono più elevati durante la notte, con associato rischio di danni cardiovascolari e, da qui, il suggerimento  di assumere gli ipotensivi dopo cena. Altri studi clinici al riguardo sono contradditori, ma va rimarcato che non sono tutti eguali per rigore metodologico, un elemento confondente questo tutt’altro che marginale. Esempio eloquente di divergenza è la discrepanza tra  lo studio retrospettivo del 2020 su “Circulation” condotto in Giappone di K. Kario e quello inglese del 2022 “TIME” su “Lancet” di S. Mackenzie. Nel primo, 6.359 pazienti che non avevano lamentato alcun sintomo di malattia (ma con almeno un fattore di rischio per eventi cardiovascolari) erano sottoposti a monitoraggio della pressione 24 su 24 ore (follow up medio di 4,5 anni). Secondo gli AA durante la notte il rischio di eventi cardiovascolari cresce perché il maggiore ritorno venoso notturno aumenterebbe il sovraccarico cardiaco. Sembrerebbe pertanto più logica l’assunzione serale degli ipotensivi. Lo studio comparativo TIME, era invece prospettico e quindi di per sé più rigoroso sotto il profilo metodologico, e riguardava ben 21.104 adulti ipertesi in trattamento con almeno un farmaco antipertensivo. Di questi, metà assumeva la cura ipotensiva al mattino (tra le 6 e le 10) e l’altra metà alla sera (tra le 20 e mezzanotte). I risultati non evidenziavano differenze significative tra i due gruppi per quanto attiene al numero di accidenti cardiovascolari e di decessi. Gli autori hanno di conseguenza concluso in base ai loro dati che il momento dell’assunzione degli ipotensivi non sembra essere rilevante nella gestione dell’ipertensione arteriosa. L’assunzione serale potrebbe avere un vantaggio marginale in quanto favorirebbe la compliance (attenzione nel seguire con regolarità la cura) che sarebbe più scadente in altri orari. Per i ricercatori inglesi i medici dovrebbero focalizzarsi più che sull’orario di assunzione sul tipo di cura ipotensiva (monofarmaco o no) e sul meccanismo d’azione dei farmaci che risulti individualmente più appropriato. E nel decidere non vanno infine sottovalutati altri fattori (alimentari, comorbidità, turni e tipo di lavoro) e forse sarà il medico di famiglia che potrà tenerne conto al meglio.