Prof. Giorgio Dobrilla

Da più di un anno la cronaca registra un aumento di epatiti peculiari associate (correlate?) con l’assunzione di integratori contenenti estratto di “curcuma”. Lo stesso Istituto Superiore di Sanità ha infatti confermato a giugno 2019, 21 casi di “epatite colestatica acuta, non infettiva e non contagiosa” in consumatori di curcuma (in prevalenza donne). Questa epatite (più corretto forse chiamarla “epatopatia”) è detta “colestatica” perché la bile prodotta dal fegato qui ristagna e non fluisce regolarmente nelle vie biliari e quindi nell’intestino. Il paziente, magari asintomatico agli esordi salvo lieve prurito, va poi incontro a subittero-ittero. La curcuma è una spezia cui si attribuiscono interessanti proprietà biologiche (in primis anti-infiammatorie, antiossidanti, epatoprotettrici) esenti da effetti collaterali avversi. Ai lettori non medici è comunque utile ribadire che è la “dose che fa il veleno”, vale a dire che gli effetti di un qualsiasi farmaco dipendono dalla dose (farmaco può infatti significare sia medicamento che veleno). Va naturalmente considerato che la reazione al composto assunto può dipendere da una allergia individuale, a prescindere dalla dose. Tornando alla curcuma, Il sistema di Fitovigilanza dell’Istituto Superiore di Sanità, proprio in considerazione dei suddetti casi di epatite colestatica acuta, alcuni anche gravi, ha ritenuto di chiarire urgentemente i meccanismi e la natura di questa possibile correlazione tra uso di integratori con curcuma e epatite colestatica. Per altre segnalazioni ricevute il Ministero ha pure ritirato una serie di integratori e invitato i consumatori, a titolo precauzionale, di sospenderne il consumo proponendosi a sua volta di riconsiderare con attenzione sia la farmacocinetica che la farmacodinamica della curcuma e di appurare meglio l’eventuale concorso di altri fattori quali in primis la pre-esistenza nei soggetti di danno epatobiliare non noto, di escludere la presenza di condizioni di sensibilità individuale del soggetto o la co-presenza nell’integratore di altri componenti epatotossici diversi o inducenti la epatotossicità della curcuma. Nel frattempo, iI Ministero competente ha già deciso di far applicare una specifica etichettatura sugli integratori a base di curcuma, nella quale se ne sconsiglia esplicitamente l’uso ai soggetti con pregressa patologia del distretto epatobiliare o in multiterapia con altri medicinali. Più precisamente, dovrebbe esserci in evidenza la seguente avvertenza: “In caso di alterazioni della funzione epatica, biliare o di calcolosi delle vie biliari, l’uso del prodotto è sconsigliato. Se si stanno assumendo farmaci, è opportuno sentire il parere del medico”. Circa la curcuma in polvere, tenuto conto dell’entità del consumo come alimento, non ci sono raccomandazioni particolari. Ma la domanda da porsi è se gli integratori sono comunque utili e innocui.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) in occasione della “Giornata mondiale sulla vista” del 10 ottobre scorso, ha pubblicato che le persone affette da cecità e da altri disparati problemi oculistici, quali glaucoma, cataratta, miopia e presbiopia, sono in aumento. Il loro numero nel mondo supera i 2,2 miliardi e la nota più drammatica è che più del 50% di tali gravi problemi oculari potrebbe essere evitato grazie a diagnosi tempestive e a cure adeguate. Molteplici sono le cause che concorrono all’aumento di questi danni oculari, alcune inevitabili come l’invecchiamento favorito dall’aumento della vita media, altre correggibili modificando eventuali errori/carenze nutrizionali e dando la possibilità di curarsi alle popolazioni più povere specie del Terzo Mondo. T. Adhanom Ghebreyesus, Direttore Generale dell’OMS fa bene a rilevare che “Chi ha bisogno di queste terapie deve poterle ricevere senza dover andare in rovina finanziaria”, ma le affermazioni sacrosante, come questa, non si traducono in soluzioni e restano la malinconica fotografia di un’iniquità sociale in progressiva crescita. Il distanziamento così difficile da realizzare al meglio come misura protettiva anti–Covid-19 risulta più facile nella società, dove il gap tra ricchi e ultrapoveri è sempre più smaccato. Ghebreyesus scrive anche al riguardo che “E’ inaccettabile che 65 milioni di persone siano cieche o abbiano la vista deteriorata quando la loro capacità visiva potrebbe migliorare con un’operazione alla cataratta, o più di 800 milioni di persone abbiano difficoltà nello svolgere le loro attività giornaliere perché prive di occhiali”. Secondo l’OMS nelle persone e aree a basso reddito il tasso di cecità è otto volte maggiore di quello dei ricchi Paesi occidentali. Sempre secondo l’OMS “servirebbero almeno 14,3 miliardi di dollari per far fronte ai bisogni di questo miliardo di persone che vive con cecità o vista deteriorata per cataratta, miopia o presbiopia”. Una cifra consistente, ma come non essere sgomenti allora che manager, magari capaci, se ne vadano in pensione con liquidazioni stratosferiche o che uno dei calciatori (che pur mi delizia di più), l’argentino Lionel Messi percepirà 43 milioni di euro ogni anno per anni versus il brasiliano Neymar che ne riceverà “solo” 38 milioni ? Non si tratta di invidia sociale, difetto tra i pochi che chi scrive non ha, ma di considerazioni istintive piene di sconcerto e di domande senza risposta. Un gap socio-ecomomico che sembra oltretutto peggiorare invece che diminuire nonostante i prodigiosi progressi tecnicoscientifici. A questo proposito come non ricordarsi dell’interrogativo di Medea nell’omonima tragedia di Seneca: “Cui prodest?” A chi giovano insomma questi progressi che ci faranno magari andare su Marte, mentre la cecità andrà progressvamente peggiorando tra gli indigenti che vivono sul pianeta terra?

Nell’ipotesi di una relazione tra genoma e rischio di COVID-19 è stato condotto uno studio italo-spagnolo per tentare di individuare un eventuale locus cromosomico facilitante. Pazienti affetti dal SARS-CoV-2 e intubati per grave insufficienza respiratoria sono stati scelti in ospedali di città italiane e spagnole considerate epicentri dell’epidemia (Milano, Monza, Madrid, San Sebastian e Barcellona). In Italia, nella ricerca si sono inclusi 835 pazienti e 1255 controlli COVID-19 negativi e, in Spagna, 775 pazienti e 950 controlli non contagiati. Senza entrare in particolari troppo ostici per il lettore non medico, va almeno spiegato che i “polimorfismi a singolo nucleotide”, detti “SNP”, sono variazioni dell’assetto genico associate a buona parte delle malattie. Va anche ricordato che i nucleotidi sono le unità – i “mattoni” – che si ripetono nella struttura degli acidi nucleici, costituite da 1 molecola di acido fosforico, 1 di desossiribosio (o ribosio), e 1 base azotata. In totale 8.582.968 polimorfismi sono stati sottoposti ad una meta-analisi mettendo a confronto il DNA prelevato con un tampone orale dei soggetti malati con quello di soggetti di controllo sani comparabili il più possibile per sesso, età e altri parametri. Se alcune variazioni genetiche fossero risultate significativamente più frequenti negli individui malati, allora tali variazioni si sarebbero considerate “associate” con la malattia. Lo studio osservazionale retrospettivo italo-spagnolo ha permesso la scoperta di un locus genico di suscettibilità al coronavirus, il locus “3p21.31”, che avrebbe in effetti un possibile ruolo specie in pazienti con sintomi gravi. In generale, sorprende che la maggior parte degli SNP che risultano associati con una malattia (e ciò vale anche per il COVID-19) si localizzino non in una regione di DNA preposta alla sintesi (“codifica” è il termine usato dagli esperti) di una proteina, ma molto spesso in una area “non codificante”, cioè priva di questa funzione. Lo studio italo-spagnolo sembra anche confermare nei soggetti con COVID-19 il potenziale coinvolgimento dei gruppi sanguigni: il gruppo sanguigno O sembra associato a un rischio minore o avere persino un effetto protettivo rispetto agli altri gruppi, mentre il gruppo A comporterebbe un rischio sensibilmente maggiore di COVID-19 rispetto ai pazienti con altro gruppo sanguigno. Lo studio caso-controllo ha alcuni limiti, in primis il mancato aggiustamento per eliminare fattori confondenti e un’informazione scarsa rispetto ai soggetti di controllo. Nonostante tali limitazioni, non sarebbe comunque da scartare l’interpretazione secondo cui il locus 3p21.31 sia coinvolto di per sé nella suscettibilità alla Covid-19, in special modo in pazienti con malattia grave, ossia quelli che necessitano di respirazione meccanica rispetto a quelli che richiedono solo ossigeno supplementare.

Da 50 a 100 sono i gruppi di ricerca che tentano di sviluppare in breve un vaccino efficace e sicuro contro il SARS-CoV-2 .I media parlano al riguardo di “fasi” nella sperimentazione il cui significato è però poco noto al grande pubblico che pertanto ignora se siamo vicini alla vittoria o siamo solo fuorviati da annunci. La prestigiosa rivista “Lancet” ha pubblicato il 4 settembre 2020 non l’annuncio di Putin ma lo studio dettagliato dei ricercatori russi che dimostrerebbe un netto progresso nella realizzazione del vaccino. Prima di commentare la ricerca russa (specie per un incompetente in campo virologico come chi scrive), ma basandomi unicamente sul come si fa una sperimentazione clinica (tema di cui invece mi occupo da anni), ritengo utile spiegare ai non esperti quali sono le fasi di una sperimentazione condotta secondo norme riconosciute internazionalmente per qualsiasi tipo di farmaco. Una “fase preclinica” comprende studi sia in vitro (provetta o culture cellulari) che su animali. In base agli esiti si deciderà se un farmaco ha un minimo di requisiti (in primis assenza di tossicità) per essere studiato ulteriormente. In “fase zero” una sub-dose di farmaco viene saggiata in pochi soggetti volontari per verificare come l’organismo metabolizzerà il farmaco (farmacocinetica). In “fase 1” un centinaio di volontari pagati, ricoverati e monitorati da personale addestrato ad hoc riceveranno il nuovo agente per testare principalmente gli eventuali effetti avversi, il dosaggio migliore (che sarà inferiore a quello che ha dato effetti collaterali nell’animale) e la formulazione (orale, parenterale, per aerosol). In “fase 2” il numero dei soggetti studiati è maggiore (centinaia); servirà a perfezionare le informazioni della fase 1 su efficacia e tossicità. Parte di questi studi saranno “randomizzati in doppio cieco”, in cui il farmaco si confronta con un preparato inerte come il placebo (l’assegnazione casuale è ignota anche al ricercatore oltre che al soggetto trattato). La “fase 3” prevede centinaia-migliaia di soggetti, per cui gli studi sono spesso multicentrici. molto costosi e richiedono molto tempo: essi servono alla valutazione di quanto sia efficace il nuovo farmaco rispetto al non trattamento placebico o alla cura eventualmente usata fino ad allora. Almeno 2 studi di fase 3 dimostranti l’efficacia e la sicurezza sono richiesti perché si ottenga dagli enti regolatori l’autorizzazione alla commercializzazione del farmaco (di norma concessa solo per il 50% dei farmaci candidati). La “fase 4”, detta di sorveglianza post-marketing, serve principalmente a verificare la sicurezza, data la numerosità dei soggetti curati. Una sperimentazione seria dalla fase preclinica alla commercializzazione può richiedere più di 12 anni e costare oltre 1 miliardo di dollari. Venendo ora al vaccino sperimentale russo, esso ha superato finora le fasi 1 e 2, utili, come s’è detto, soprattutto per testare la sicurezza. La sperimentazione ha riguardato 76 adulti (18-60 anni) cui si sono praticati due varianti di vaccino. Queste si sono ottenute utilizzando degli adenovirus (simili a quelli del banale raffreddore) modificati con proteine estratte dallo SARS-CoV-2. Dopo quasi 2 mesi dalla somministrazione il plasma dei soggetti vaccinati si è confrontato con quello di quasi 5000 pazienti convalescenti da una pregressa COVID-19 lieve-moderata. Nei vaccinati la concentrazione di anticorpi risultava molto più marcata rispetto a quella dei convalescenti. La “fase 3” in fieri coinvolgerà 49 mila volontari, ma le autorità russe hanno già autorizzato l’uso del vaccino in alcuni sottogruppi di popolazione, ciò che ha suscitato riserve scientifiche. Un commento asettico sintetico può essere che le fasi 1 e 2 della sperimentazione russa sembrano promettenti, ma che tuttavia l‘autorizzazione alla vaccinazione prima della conclusione della fase 3 è metodologicamente criticabile in quanto al di fuori dei canoni previsti per una ricerca clinica ottimale. Tanto più che ancora si ignora, e non le si può ricavare dallo studio russo, né l‘efficacia clinica degli anticorpi né la persistenza di questi. La fretta d bruciare i “tempi metodologici” è in ogni modo sospetta e sottintende forzature politiche non solo di Putin o di Trump. Se il vaccino risultasse inefficace (speriamo di no, nonostante le riserve metodologiche) gli unici a festeggiare sarebbero i “negazionisti”. Basta un “No comment”?

La pillola abortiva, o RU-486, è il “mifepristone”, antiormone sintetico che blocca gli effetti dell’ormone “progesterone” necessario alla prosecuzione di una gravidanza. La mucosa dell’utero dopo RU-486 diventa inadatta ad accogliere l’embrione il quale viene poi espulso grazie ad una prostaglandina (“misoprostolo”) che induce efficaci contrazioni dell’utero. Specie prima della Legge 194 (1978) l’aborto non terapeutico era spesso gestito dalle cosiddette mammane, operanti in condizioni igieniche allucinanti e rischiose per la donna. L’espulsione misoprostolo-indotta nel 70% dei casi avviene già nelle prime ore, ed è più tardiva nell’altro 30%. Nonostante le proteste degli anti-abortisti, nel 2005 la RU-486 è stata inclusa dalla OMS tra i farmaci essenziali sollevando comprensibili reazioni della Chiesa. In ritardo rispetto ad altri Paesi, in Italia la RU-486 è stata introdotta appena nel 2009. ma con il vincolo che l’aborto avvenisse in ospedale “dal momento dell’assunzione del farmaco fino alla verifica dell’espulsione del prodotto del concepimento”. Questo vincolo è stato rimosso giorni fa dall’AIFA (Gazzetta Ufficiale 14/8/2020), con il documento “Modifica delle modalità di impiego del medicinale Mifegyne a base di mifepristone (RU-486)”. In linea con le norme vigenti a livello europeo, oggi si consente l’uso della RU-486 dal 49° fino al 63° giorno di amenorrea, pari a 9 settimane compiute di età gestazionale. Le modalità sono le seguenti: fino al 49°giorno di amenorrea unica dose orale di RU-486 seguita, dopo 36-48 ore, dall’assunzione di misoprostolo per via orale (oppure di prostaglandina “gemeprost” per via vaginale); tra il 50° e il 63° giorno di amenorrea unica dose orale di RU-486 seguita, a 36-48 ore di distanza, da gemeprost per via vaginale. Inoltre, parere favorevole del Consiglio Superiore di Sanità all’assunzione della RU-486 non necessariamente in ospedale, ma pure in strutture ambulatoriali attrezzate ad hoc, collegate con l’ospedale e autorizzate dalla regione, o in consultori oppure in day hospital. Questo articolo vuole esser solo informativo e senza implicazioni etiche. Doveroso tuttavia segnalare che nel 2016, considerando solo gli aborti attuati da cittadine italiane, il numero delle interruzioni volontarie di gravidanza (che sarebbero state decise comunque) è sceso sotto i 60 mila, una riduzione del 74,7% rispetto al 1982. I dati sembrano dunque indicare che il ricorso all’aborto farmacologico, indubbiamente meno traumatizzante dell’aborto chirurgico, non ha fatto dilatare, come poteva temersi, il numero degli aborti rispetto ai tempi in cui prevalevano quelli clandestini delle mammane. Ciò non toglie naturalmente che l’aborto sia sempre un evento drammatico e molto increscioso che non deve diventare una soluzione superficiale “fatta in casa“, inaccettabile a prescindere da ogni considerazione religiosa.