La sindrome delle game senza riposo (“restless legs syndrome” per gli inglesi), come già abbiamo ricordato, è una entità clinica precisa ma poco chiarita. La prevalenza di RLS in USA (dati 2014) si aggira intorno al 7%  (solo al 3% circa per i casi più vistosi). La RLS è meno frequente in Asia, ma è difficile stabilire se ciò dipende da fattori genetici o ambientali o semplicemente da minore attenzione nei suoi confronti. Di certo è solo che la RLS è un disordine motorio che può disturbare profondamente sonno e qualità di vita. Quattro i criteri diagnostici: 1 Necessità irrefrenabile più o meno fastidiosa/dolorosa di muovere le gambe; 2. Esordio del disturbo a riposo; 3. Sollievo nel muovere gli arti inferiori; 4. Insorgenza prevalentemente tardi, alla sera. La teoria più comune è che sia in gioco un’alterata acquisizione di ferro (Fe) dai neuroni dei gangli basali (nuclei al di sotto della corteccia cerebrale) con conseguente alterato rilascio di dopamina. La responsabilità del Fe si accorderebbe con il fatto che la RLS è più frequente in condizioni potenzialmente caratterizzate da carenza di Fe (gravidanza,  insufficienza renale, anemia ipocromica). In realtà, il ferro circolante è spesso normale nella RLS, ma non si può escludere che esso scarseggi localmente nel  corpo striato e nella sostanza nigra. Ne conseguirebbe un deficit del neurotrasmettitore dopamina soltanto in queste aree. Altra ipotesi è che il vero fattore di sovraeccitazione e interruzione del sonno sia un aumentato livello di glutammato nel talamo e non mancano pure altre teorie piuttosto controverse. In base alla supposta carenza di dopamina, la prima linea di cura è stata (come nel Parkinson) la somministrazione di levodopa, pro-farmaco usato che nei neuroni diventa dopamina o di dopamina-agonisti, agenti che favoriscono il rilascio endogeno di questa sostanza. Tuttavia, qualche perplessità su tale razionale nasce da due considerazioni: 1. Un dopamina-agonista come il pramipexole, dopo l’inizio della terapia, può associarsi al peggioramento dei sintomi (7% all’anno); 2. Un anticonvulsivante, che non influenza per niente la dopamina come il pregabalin, è risultato persino più efficace e meno penalizzato dall’aggravamento post-cura (1,7% all’anno). L’efficacia di agenti dotati di effetto così diverso rende più incerta ancora l’ipotesi che sia la il deficit di dopamina il fattore più significativo. Inoltre, che una variazione dei sintomi si osservi sia con agonisti che con non-agonisti della dopamina, pone pure il quesito se essa sia davvero conseguenza dei farmaci o non semplicemente un contrassegno della storia naturale della RLS.  È quindi “restless” anche la ricerca delle vere cause della RLS e delle cure ad hoc, in attesa di dati auspicabili più precisi specie in  bambini e in anziani.