Prof. Giorgio Dobrilla

Nell’ipotesi di una relazione tra genoma e rischio di COVID-19 è stato condotto uno studio italo-spagnolo per tentare di individuare un eventuale locus cromosomico facilitante. Pazienti affetti dal SARS-CoV-2 e intubati per grave insufficienza respiratoria sono stati scelti in ospedali di città italiane e spagnole considerate epicentri dell’epidemia (Milano, Monza, Madrid, San Sebastian e Barcellona). In Italia, nella ricerca si sono inclusi 835 pazienti e 1255 controlli COVID-19 negativi e, in Spagna, 775 pazienti e 950 controlli non contagiati. Senza entrare in particolari troppo ostici per il lettore non medico, va almeno spiegato che i “polimorfismi a singolo nucleotide”, detti “SNP”, sono variazioni dell’assetto genico associate a buona parte delle malattie. Va anche ricordato che i nucleotidi sono le unità – i “mattoni” – che si ripetono nella struttura degli acidi nucleici, costituite da 1 molecola di acido fosforico, 1 di desossiribosio (o ribosio), e 1 base azotata. In totale 8.582.968 polimorfismi sono stati sottoposti ad una meta-analisi mettendo a confronto il DNA prelevato con un tampone orale dei soggetti malati con quello di soggetti di controllo sani comparabili il più possibile per sesso, età e altri parametri. Se alcune variazioni genetiche fossero risultate significativamente più frequenti negli individui malati, allora tali variazioni si sarebbero considerate “associate” con la malattia. Lo studio osservazionale retrospettivo italo-spagnolo ha permesso la scoperta di un locus genico di suscettibilità al coronavirus, il locus “3p21.31”, che avrebbe in effetti un possibile ruolo specie in pazienti con sintomi gravi. In generale, sorprende che la maggior parte degli SNP che risultano associati con una malattia (e ciò vale anche per il COVID-19) si localizzino non in una regione di DNA preposta alla sintesi (“codifica” è il termine usato dagli esperti) di una proteina, ma molto spesso in una area “non codificante”, cioè priva di questa funzione. Lo studio italo-spagnolo sembra anche confermare nei soggetti con COVID-19 il potenziale coinvolgimento dei gruppi sanguigni: il gruppo sanguigno O sembra associato a un rischio minore o avere persino un effetto protettivo rispetto agli altri gruppi, mentre il gruppo A comporterebbe un rischio sensibilmente maggiore di COVID-19 rispetto ai pazienti con altro gruppo sanguigno. Lo studio caso-controllo ha alcuni limiti, in primis il mancato aggiustamento per eliminare fattori confondenti e un’informazione scarsa rispetto ai soggetti di controllo. Nonostante tali limitazioni, non sarebbe comunque da scartare l’interpretazione secondo cui il locus 3p21.31 sia coinvolto di per sé nella suscettibilità alla Covid-19, in special modo in pazienti con malattia grave, ossia quelli che necessitano di respirazione meccanica rispetto a quelli che richiedono solo ossigeno supplementare.

Da 50 a 100 sono i gruppi di ricerca che tentano di sviluppare in breve un vaccino efficace e sicuro contro il SARS-CoV-2 .I media parlano al riguardo di “fasi” nella sperimentazione il cui significato è però poco noto al grande pubblico che pertanto ignora se siamo vicini alla vittoria o siamo solo fuorviati da annunci. La prestigiosa rivista “Lancet” ha pubblicato il 4 settembre 2020 non l’annuncio di Putin ma lo studio dettagliato dei ricercatori russi che dimostrerebbe un netto progresso nella realizzazione del vaccino. Prima di commentare la ricerca russa (specie per un incompetente in campo virologico come chi scrive), ma basandomi unicamente sul come si fa una sperimentazione clinica (tema di cui invece mi occupo da anni), ritengo utile spiegare ai non esperti quali sono le fasi di una sperimentazione condotta secondo norme riconosciute internazionalmente per qualsiasi tipo di farmaco. Una “fase preclinica” comprende studi sia in vitro (provetta o culture cellulari) che su animali. In base agli esiti si deciderà se un farmaco ha un minimo di requisiti (in primis assenza di tossicità) per essere studiato ulteriormente. In “fase zero” una sub-dose di farmaco viene saggiata in pochi soggetti volontari per verificare come l’organismo metabolizzerà il farmaco (farmacocinetica). In “fase 1” un centinaio di volontari pagati, ricoverati e monitorati da personale addestrato ad hoc riceveranno il nuovo agente per testare principalmente gli eventuali effetti avversi, il dosaggio migliore (che sarà inferiore a quello che ha dato effetti collaterali nell’animale) e la formulazione (orale, parenterale, per aerosol). In “fase 2” il numero dei soggetti studiati è maggiore (centinaia); servirà a perfezionare le informazioni della fase 1 su efficacia e tossicità. Parte di questi studi saranno “randomizzati in doppio cieco”, in cui il farmaco si confronta con un preparato inerte come il placebo (l’assegnazione casuale è ignota anche al ricercatore oltre che al soggetto trattato). La “fase 3” prevede centinaia-migliaia di soggetti, per cui gli studi sono spesso multicentrici. molto costosi e richiedono molto tempo: essi servono alla valutazione di quanto sia efficace il nuovo farmaco rispetto al non trattamento placebico o alla cura eventualmente usata fino ad allora. Almeno 2 studi di fase 3 dimostranti l’efficacia e la sicurezza sono richiesti perché si ottenga dagli enti regolatori l’autorizzazione alla commercializzazione del farmaco (di norma concessa solo per il 50% dei farmaci candidati). La “fase 4”, detta di sorveglianza post-marketing, serve principalmente a verificare la sicurezza, data la numerosità dei soggetti curati. Una sperimentazione seria dalla fase preclinica alla commercializzazione può richiedere più di 12 anni e costare oltre 1 miliardo di dollari. Venendo ora al vaccino sperimentale russo, esso ha superato finora le fasi 1 e 2, utili, come s’è detto, soprattutto per testare la sicurezza. La sperimentazione ha riguardato 76 adulti (18-60 anni) cui si sono praticati due varianti di vaccino. Queste si sono ottenute utilizzando degli adenovirus (simili a quelli del banale raffreddore) modificati con proteine estratte dallo SARS-CoV-2. Dopo quasi 2 mesi dalla somministrazione il plasma dei soggetti vaccinati si è confrontato con quello di quasi 5000 pazienti convalescenti da una pregressa COVID-19 lieve-moderata. Nei vaccinati la concentrazione di anticorpi risultava molto più marcata rispetto a quella dei convalescenti. La “fase 3” in fieri coinvolgerà 49 mila volontari, ma le autorità russe hanno già autorizzato l’uso del vaccino in alcuni sottogruppi di popolazione, ciò che ha suscitato riserve scientifiche. Un commento asettico sintetico può essere che le fasi 1 e 2 della sperimentazione russa sembrano promettenti, ma che tuttavia l‘autorizzazione alla vaccinazione prima della conclusione della fase 3 è metodologicamente criticabile in quanto al di fuori dei canoni previsti per una ricerca clinica ottimale. Tanto più che ancora si ignora, e non le si può ricavare dallo studio russo, né l‘efficacia clinica degli anticorpi né la persistenza di questi. La fretta d bruciare i “tempi metodologici” è in ogni modo sospetta e sottintende forzature politiche non solo di Putin o di Trump. Se il vaccino risultasse inefficace (speriamo di no, nonostante le riserve metodologiche) gli unici a festeggiare sarebbero i “negazionisti”. Basta un “No comment”?

La pillola abortiva, o RU-486, è il “mifepristone”, antiormone sintetico che blocca gli effetti dell’ormone “progesterone” necessario alla prosecuzione di una gravidanza. La mucosa dell’utero dopo RU-486 diventa inadatta ad accogliere l’embrione il quale viene poi espulso grazie ad una prostaglandina (“misoprostolo”) che induce efficaci contrazioni dell’utero. Specie prima della Legge 194 (1978) l’aborto non terapeutico era spesso gestito dalle cosiddette mammane, operanti in condizioni igieniche allucinanti e rischiose per la donna. L’espulsione misoprostolo-indotta nel 70% dei casi avviene già nelle prime ore, ed è più tardiva nell’altro 30%. Nonostante le proteste degli anti-abortisti, nel 2005 la RU-486 è stata inclusa dalla OMS tra i farmaci essenziali sollevando comprensibili reazioni della Chiesa. In ritardo rispetto ad altri Paesi, in Italia la RU-486 è stata introdotta appena nel 2009. ma con il vincolo che l’aborto avvenisse in ospedale “dal momento dell’assunzione del farmaco fino alla verifica dell’espulsione del prodotto del concepimento”. Questo vincolo è stato rimosso giorni fa dall’AIFA (Gazzetta Ufficiale 14/8/2020), con il documento “Modifica delle modalità di impiego del medicinale Mifegyne a base di mifepristone (RU-486)”. In linea con le norme vigenti a livello europeo, oggi si consente l’uso della RU-486 dal 49° fino al 63° giorno di amenorrea, pari a 9 settimane compiute di età gestazionale. Le modalità sono le seguenti: fino al 49°giorno di amenorrea unica dose orale di RU-486 seguita, dopo 36-48 ore, dall’assunzione di misoprostolo per via orale (oppure di prostaglandina “gemeprost” per via vaginale); tra il 50° e il 63° giorno di amenorrea unica dose orale di RU-486 seguita, a 36-48 ore di distanza, da gemeprost per via vaginale. Inoltre, parere favorevole del Consiglio Superiore di Sanità all’assunzione della RU-486 non necessariamente in ospedale, ma pure in strutture ambulatoriali attrezzate ad hoc, collegate con l’ospedale e autorizzate dalla regione, o in consultori oppure in day hospital. Questo articolo vuole esser solo informativo e senza implicazioni etiche. Doveroso tuttavia segnalare che nel 2016, considerando solo gli aborti attuati da cittadine italiane, il numero delle interruzioni volontarie di gravidanza (che sarebbero state decise comunque) è sceso sotto i 60 mila, una riduzione del 74,7% rispetto al 1982. I dati sembrano dunque indicare che il ricorso all’aborto farmacologico, indubbiamente meno traumatizzante dell’aborto chirurgico, non ha fatto dilatare, come poteva temersi, il numero degli aborti rispetto ai tempi in cui prevalevano quelli clandestini delle mammane. Ciò non toglie naturalmente che l’aborto sia sempre un evento drammatico e molto increscioso che non deve diventare una soluzione superficiale “fatta in casa“, inaccettabile a prescindere da ogni considerazione religiosa.

Il numero di agosto del Journal of the American Medical Association affronta l’importanza della vaccinazione anti-influenza stagionale (FLU) al tempo del COVID-19. La rivista rimarca in primis la rilevanza clinica della abituale FLU, offuscata dall’entrata in scena del COVID -19. Nei soli Stati Uniti si stima che la FLU colpisca tra i 9 e i 45 milioni di individui, causando 12-60 mila decessi. Cifre così differenti dipendono dalla cospicua diseguaglianza socioeconomica vigente negli USA unita a un’assistenza sanitaria pubblica a dir poco scadente. IL vaccino anti-FLU è quindi il mezzo più efficace per proteggere i cittadini dal virus e il numero di persone che si vaccinano è persino più importante dell’efficacia del vaccino stesso. Nel 2018-19 solo il 40% degli americani si era vaccinato e ciononostante i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) hanno stimato che tale vaccinazione è stata sufficiente a prevenire 4,4 milioni di malati di FLU, 58 mila ospedalizzazioni e 3500 morti. Nel 2020, la preoccupazione è aumentata per l’entrata in scena del COVID-19 che nei contagiati sintomatici, può provocare sintomi simil-influenzali, complicando così la diagnosi. Ciò rende ancor più importante la vaccinazione anti-FLU che servirà almeno a limitare il rischio di una doppia virosi. I CDC raccomandano che a partire dai 6 mesi di età la popolazione venga vaccinata ogni anno per la FLU con rare eccezioni. A rischio di decorsi più severi sono: bambini di età inferiore ai 2 anni, ultra 65enni, soggetti con sistema immunitario compromesso, affetti da malattie croniche polmonari, cardiache, renali, epatiche e donne incinte. Anche in queste la vaccinazione anti-FLU è efficace e non aumenta il rischio di aborto. Eppure, solo il 50% delle donne incinte si sottopongono a tale vaccinazione, ciò che aumenta il rischio di FLU e di severe complicazioni anche per il feto. La risposta al vaccino anti-FLU richiede circa 15 giorni per essere soddisfacente, per cui ci si dovrebbe vaccinare almeno 2 settimane prima che la FLU cominci a diffondersi (tra fine settembre e metà ottobre). È bene tuttavia sapere – insiste JAMA – che la vaccinazione anti-FLU non protegge assolutamente dal COVID-19, ed è solo possibile (ma non dimostrato) che questo coronavirus faccia meno danni in un soggetto già vaccinato contro i virus dell’influenza stagionale abituale. Per tale motivo il Ministero della Salute per la stagione 2020-2021 ammette la vaccinazione anti-FLU gratuita, oltre che per le categorie a rischio suddette, anche a soggetti di età compresa tra 60 e 64 anni. IL vaccino è fortemente raccomandato (ma dovrebbe diventare obbligatorio) a coloro che professionalmente vengano a contatto con pazienti e specie con anziani istituzionalizzati in strutture residenziali o di lungodegenza. Da ribadire: vaccino anti-FLU gratuito nei soggetti a rischio e opportuno per tutti.

Per quanto attiene alla virosi COVID-19 una delle questioni è se si devono temere conseguenze a lungo termine (in primis fibrosi polmonare) in soggetti apparentemente guariti dal “nuovo” coronavirus. Purtroppo, l’informazione non può che provenire da studi prospettici ad hoc per ora inesistenti. Qualche dato possiamo dedurlo da polmoniti prodotte da virus simili, quali quello della SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) e della MERS (Middle East Respiratrory Syndrome). Nei pazienti con SARS, la TAC rileva “opacità “a vetro smerigliato” (“ground glass” per gli inglesi) che risultano persistere per più di 1 mese e che esprimono genericamente di una fibrosi iniziale in fase infiammatoria, più facilmente trattabile. Tali anomalie dell’interstizio polmonare e il miglioramento della funzione respiratoria richiedono comunque 2 anni per stabilizzarsi e, inoltre, a distanza di 15 anni, una fibrosi interstiziale è ancora presente nel 4,6% dei pazienti. Anche nei pazienti affetti dalla MERS la TAC riscontra le “opacità a vetro smerigliato”, in ambedue i polmoni, e non solo in fase acuta: dopo mesi (giorni 32-320) dalla dimissione, la radiografia del torace riscontra infatti segni di fibrosi polmonare in circa il 30% dei guariti inizialmente. Purtroppo non sono disponibili dati a più lungo termine che sarebbero molto preziosi. Per quanto attiene agli ammalati ricoverati per COVID-19 va intanto rilevato che (almeno inizialmente) i pazienti risultavano più anziani di quelli colpiti dalla SARS e dalla MERS ciò che rende più difficile il confronto della evoluzione di queste tre virosi in quanto negli anziani sono comunque più frequenti preesistenti fibrosi polmonari. Secondo la rivista Lancet, non è escluso che una fibrosi polmonare a distanza post-COVID-19 affiori nel tempo, perché già dati preliminari “suggerirebbero un alto tasso di anomalie fibrotiche dei polmoni”. Un’analisi di 108 pazienti affetti da COVID-19 ha dimostrato dopo la dimissione che quasi il 50% aveva ancora un’ossimetria (misura dell’ossigeno ematico legato all’emoglobina) bassa e il 25 % lamentava ancora una capacità polmonare ridotta. Ovviamente, tutti questi dati risultavano peggiori nei pazienti ricoverati per malattia più severa. In conclusione, trattandosi di una virosi nuova sulla cui evoluzione nel tempo i dati sono ad oggi molto scarsi, non si può escludere per Lancet (ma per chi scrive l’ipotesi dovrà essere correttamente validata) che i pazienti colpiti da COVID-19 siano a rischio di sviluppare sequele anche tardive di malattia. Fossero anche rare queste sequele, esse devono essere tenute in considerazione attenta dato che il numero dei pazienti infettati dal nuovo coronavirus è consistente e tutt’altro che in progressivo calo, come sostenuto incautamente da taluni. Come sempre in medicina è meglio prevedere le cose per poter intervenire più tempestivamente.