Prof. Giorgio Dobrilla

Il cancro del colon-retto (CCR) è tra i più frequenti del mondo occidentale e ogni anno si contano quasi 1 milione di casi e circa 500 mila decessi. Nel numero di marzo 2024 del NEJM i ricercatori Chung et al descrivono un esame non invasivo atto a svelare la presenza nel plasma di “DNA extracellule” (cell-free DNA o cfDNA nell’acronimo inglese). Questo esame è “liquido” in quanto si attua sul plasma prelevato da una vena e servirebbe per lo screening del CCR e in generale, come vedremo, per altri cancri. Per comprendere l’importanza di questo studio condotto in una popolazione a rischio tumorale medio (in primo luogo per l’età e la familiarità) va ricordato ai lettori che già nel 2022 al Congresso annuale dell’ European Society of Medical Oncology (ESMO), il co-chairman Dr. F. André aveva ribadito la possibile utilità di esami ematici non invasivi per la diagnosi di 50 tipi diversi di cancro in pazienti del tutto asintomatici con tumore ancora in fase di sviluppo. Il parametro poi chiamato cfDNA risultava positivo nell’1,4% di 6.621 persone di età di 50 anni o più senza sintomi. La diagnosi di CCR veniva poi confermata ma solo nel 38% dei test positivi, ciò che suggeriva una sensibilità dell’esame (=ricerca positiva nei malati con cancro) troppo scarsa: il 62% dei pazienti con cancro sfuggirebbe infatti all’individuazione. Nonostante questo evidente limite, l’idea di rilevare mediante un semplice esame sul sangue dei tumori non diagnosticabili con le tecniche tradizionali invasive (biopsie di materiale aspirato nel corso di eventuale colonscopia) sembra molto promettente. Lo conferma (con qualche riserva) il lavoro già citato di Chunge e collaboratori. Analizzando il cfDNA plasmatico di 7863 soggetti di età media di 60 anni, essi rilevavano un cancro colo-rettale con una sensibilità del 83 % e una specificità (=negatività nei non malati) del 90%. Per lesioni precancerose avanzate, come grandi polipi adenomatosi e lesioni sessili “serrate” (che sono rilievi seghettati della mucosa rettocolica) la sensibilità era del 13% inversamente correlata con l’età. Le “biopsie liquide” rientrano dunque nell’“oncologia di precisione”, ma il vantaggio per il soggetto della non-invasività, che è penalizzata purtroppo dalla bassa sensibilità, va confrontato con la coloscopia+biopsia che sono esami capaci di rilevare lesioni precancerose e cancri ancora pauci- o a-sintomatici con grande sensibilità, e che nel contempo consentono la loro immediata rimozione. Non va infine dimenticato che lo screening per i tumori mediante le biopsie liquide non avrebbe lo scopo di diminuirre l’incidenza del cancro, ma quello di ridurne la mortalità. A tutt’oggi, tuttavia, qualcuno pensa prematuro ritenere che le biopsie liquide possano diminuire i decessi, obiettivo auspicabile, questo, che però richiederà un monitoraggio più lungo per diventare realtà.

L’ottimismo rischia di perdersi rileggendo un’analisi di quasi 10 anni fa di cui non andrebbe cambiata manco una virgola. Allarmato per questa “disattenzione” conviene richiamarne i punti salienti. “Oxfam” (una confederazione di 17 organizzazioni non governative dislocate in 90 Paesi) è nata per combattere carestie e ingiustizia sociale e già nel 2005 ha avvertito a Davos che, se entro il 2016 se non si fosse corso ai ripari, il 50% della ricchezza sarebbe stato nelle mani dell’1% della popolazione mondiale. Ma perché ricordarlo in una rubrica di medicina? Perché una vistosa diseguaglianza sociale ha profonde ricadute sulla salute in particolare di alcune popolazioni e di alcuni ceti. La fame, le malattie e la mancanza di cure nelle aree più povere non è certo una novità, ma da sempre “non” si è insistito a sufficienza sulla difficoltà di attuare in queste aree interventi chirurgici anche molto semplici. Errore non commesso tuttavia dal sito Healthdesk che già anni fa pubblicava un pezzo dal titolo inequivocabile: “Per cinque miliardi di persone [su una popolazione mondiale allora di 7 miliardi] la chirurgia è un miraggio”. E la rivista “Lancet” scriveva al riguardo: “Troppe persone stanno morendo per patologie comuni e facilmente trattabili chirurgicamente, come un’appendicite, una frattura, un parto cesareo”. Ciò era attribuito alla mancanza di strutture minimamente affidabili o, quando raramente presenti, ai costi elevati non affrontabili da 9 su 10 pazienti africani e del Sudest asiatico. Dei 300 milioni circa di operazioni chirurgiche effettuate ogni anno nel mondo una solo su 20 veniva attuata nei 100 Paesi più poveri per cui non si sarebbero effettuati circa 140 milioni di interventi. E i chirurghi? La loro eterogenea concentrazione la dice lunga: 35 per 100 mila abitanti in Paesi ricchi come USA, GB, Sudafrica, Europa) versus 1,7 nel Bangladesh e 0,1 per 100 mila nella Sierra Leone. Nel 2010 (e poco è cambiato!) ben 17 milioni, un terzo di tutti i decessi, risultava attribuibile a malattie curabili chirurgicamente, un numero che superava quello delle morti per AIDS, malaria e tbc messe insieme (e pur esse spesso…dimenticate). Il Direttore del King’s Centre for Global Health di Londra affermava al riguardo che “La comunità internazionale non può ignorare questo problema destinato ad aumentare nei prossimi decenni, quando molti di questi Paesi [sottosviluppati] affronteranno tassi crescenti di cancro, malattie cardiovascolari e incidenti stradali”. Si stima che per ottenere entro il 2030 livelli accettabili di accesso alla chirurgia nei Paesi poveri servirebbero 400 miliardi di dollari. Purtroppo, da allora, anzi da sempre, i dollari si trovano facilmente non per sfamare e curare i bisognosi ma per fare guerre che pesano specie su coloro che di terapie e di cibo avrebbero estrema necessità.

L’ottimismo rischia di perdersi rileggendo un’analisi di quasi 10 anni fa di cui non andrebbe cambiata manco una virgola. Allarmato per questa “disattenzione” conviene richiamarne i punti salienti. “Oxfam” (una confederazione di 17 organizzazioni non governative dislocate in 90 Paesi) è nata per combattere carestie e ingiustizia sociale e già nel 2005 ha avvertito a Davos che, se entro il 2016 se non si fosse corso ai ripari, il 50% della ricchezza sarebbe stato nelle mani dell’1% della popolazione mondiale. Ma perché ricordarlo in una rubrica di medicina? Perché una vistosa diseguaglianza sociale ha profonde ricadute sulla salute in particolare di alcune popolazioni e di alcuni ceti. La fame, le malattie e la mancanza di cure nelle aree più povere non è certo una novità, ma da sempre “non” si è insistito a sufficienza sulla difficoltà di attuare in queste aree interventi chirurgici anche molto semplici. Errore non commesso tuttavia dal sito Healthdesk che già anni fa pubblicava un pezzo dal titolo inequivocabile: “Per cinque miliardi di persone [su una popolazione mondiale allora di 7 miliardi] la chirurgia è un miraggio”. E la rivista “Lancet” scriveva al riguardo: “Troppe persone stanno morendo per patologie comuni e facilmente trattabili chirurgicamente, come un’appendicite, una frattura, un parto cesareo”. Ciò era attribuito alla mancanza di strutture minimamente affidabili o, quando raramente presenti, ai costi elevati non affrontabili da 9 su 10 pazienti africani e del Sudest asiatico. Dei 300 milioni circa di operazioni chirurgiche effettuate ogni anno nel mondo una solo su 20 veniva attuata nei 100 Paesi più poveri per cui non si sarebbero effettuati circa 140 milioni di interventi. E i chirurghi? La loro eterogenea concentrazione la dice lunga: 35 per 100 mila abitanti in Paesi ricchi come USA, GB, Sudafrica, Europa) versus 1,7 nel Bangladesh e 0,1 per 100 mila nella Sierra Leone. Nel 2010 (e poco è cambiato!) ben 17 milioni, un terzo di tutti i decessi, risultava attribuibile a malattie curabili chirurgicamente, un numero che superava quello delle morti per AIDS, malaria e tbc messe insieme (e pur esse spesso…dimenticate). Il Direttore del King’s Centre for Global Health di Londra affermava al riguardo che “La comunità internazionale non può ignorare questo problema destinato ad aumentare nei prossimi decenni, quando molti di questi Paesi [sottosviluppati] affronteranno tassi crescenti di cancro, malattie cardiovascolari e incidenti stradali”. Si stima che per ottenere entro il 2030 livelli accettabili di accesso alla chirurgia nei Paesi poveri servirebbero 400 miliardi di dollari. Purtroppo, da allora, anzi da sempre, i dollari si trovano facilmente non per sfamare e curare i bisognosi ma per fare guerre che pesano specie su coloro che di terapie e di cibo avrebbero estrema necessità.

Salvo eccezioni, le demenze senili (DS) sono registrabili maggiormente a partire dai 70 anni, con un picco ulteriore di “incidenza” (= “nuovi casi” in un definito arco temporale). Negli over 85 ne è affetto il 30-35% dei soggetti per un totale di 80 mila casi ogni anno. La prevalenza (=”casi” presenti in un dato periodo) è maggiore nel sesso femminile forse causata da fattori ormonali ma forse favorita anche da quotidiane mansioni domestiche meno…stimolanti. Problematico a volte è distinguere tra una demenza vera e un deficit cognitivo lieve noto in inglese come “Mild Cognitive Impairment”, il quale si manifesta soprattutto con un peggioramento della memoria (variabile per altro tra un soggetto e l’altro), ma non delle attività quotidiane. In precedenza abbiamo trattato altri aspetti clinici delle demenze senili, morbo di Alzheimer incluso, ma ora ci soffermeremo soprattutto sui fattori di rischio accertati o presunti. Alcuni tra questi non sono modificabili in alcun modo, mentre su altri si può cercare parzialmente di intervenire. Tra gli immodificabili, già lo si è detto, troviamo in primo luogo l’età avanzata (è ovvio che invecchi in modo varabile anche il cervello!) e il genere: nelle donne infatti la frequenza è quasi doppia. Viene poi l’etnia: negli USA, dove il confronto inter-etnico è più agevole, risulta che un rischio maggiore lo corrono afro-americani e ispanici, benché sia difficile escludere in questi sottogruppi, più che nei caucasici, l’influenza di diverse abitudini alimentari e professionali come pure di abusi. Immodificabile anche il corredo cromosomico: ad es. nei gemelli, sia monozigoti che dizigoti, in cui sia presente la variante ε4 del gene ApoE, l’Alzheimer è 3 volte più frequente che nelle altre demenze. Lo stesso dicasi per le sindromi cosiddette “progeroidi”, malattie rare che causano un precoce invecchiamento globale e riducono così l’aspettativa di vita (esse includono pure la sindrome di Down). Altro fattore immodificabile è la presenza di amiloidosi a livello cerebrale. Fattori modificabili, previa attiva prevenzione, comprendono invece malattie piuttosto comuni ad andamento oscillante se non trattate, efficaci tanto più quanto più precoce è il loro riconoscimento. In primo luogo comprendono il diabete mellito e l’ipertensione arteriosa che influenza l’afflusso cerebrale di sangue. Segue la sedentarietà la quale si associa non di rado all’obesità e alla dislipidemia (aumento nel sangue del colesterolo e dei trigliceridi). Anche il fumo favorisce la demenza senile, nonostante non manchino esempi di individui “orgogliosi” di mostrarsi accaniti fumatori (come il 93enne Andrea Camilleri -1925-2019). Idem per l’abuso alcolico. Infine, i traumi cranici ripetuti non rari in atleti dediti a sport di contatto (football americano, rugby, calciatori che abbondano nei colpi di testa, pugili).

Il dolore precordiale (per taluni sinonimo di “anginoso”) avvertito in sede retro-sternale e/o irradiato alla schiena, alle braccia, al collo/mandibola, allarma i soggetti non giovanissimi che temono un infarto miocardico (IM). In Italia più di120 mila sono le persone colpite ogni anno da infarto e circa il 25% di queste, muore per ritardato arrivo in ospedale. Tra i pazienti che arrivano in cardiologia per IM si aggiunge una ulteriore mortalità di poco più del 10%. Una definizione precoce delle cause del DR è dunque opportuna, ma non sempre semplice, in quanto diverse sono le cause extra-cardiache di questo dolore. Utile naturalmente valutarne le caratteristiche (frequenza, durata, intensità, irradiazione), ma la clinica non è sempre dirimente. Al Pronto Soccorso, cui il paziente viene avviato o si rivolge spontaneamente, si controllano in primis l’ECG (che però nelle prime ore può non essere dimostrativo) e i test di danno miocardico (in primis, il saggio ematico della troponina e altri enzimi). Se questi esami risultano negativi il cardiologo tende ad attribuire il DR ad un reflusso gastro-esofageo, mentre il gastroenterologo consultato in seconda battuta, tenderebbe a non escludere un’origine coronarica del DR se l’esofagogastroscopia e la pH-metria intraesofagea risulteranno nei limiti della norma. In alcuni pazienti il DR resterà comunque di spiegazione incerta e se persiste imporrà magari di approfondire con un’angiografia delle coronarie o con una Angio-TAC coronarica. Questa è una metodica non invasiva come la coronarografia, benchè sia anch’essa associata ad un aumento del rischio radiologico consistente, superiore centinaia di volte a quello di una radiografia del torace. Un datato editoriale di Rita Redgber sul New England Journal of Medicine, commentava al riguardo vantaggi/svantaggi di questa Angio-TAC in pazienti con DR ricoverati per insufficienza coronarica che rimaneva sospetta nonostante la negatività di ECG e dei test cardiaci. La Redberg concludeva che nei sottoposti ad Angio-TAC i vantaggi sono minimi rispetto ai pazienti non esaminati con tale procedura: il ricovero risulterebbe più breve di sole 7,5 ore e un controllo a 28 giorni non registrerebbe esiti clinici diversi tra i ricoverati sottoposti e non all’Angio-TAC. Nonostante il costo rilevante di tale esame, non ci sarebbe insomma alcuna evidenza che esso attuato prudenzialmente in pazienti con DR migliori il loro destino (ma forse l’ansia sì!), e non è poco! Degli esaminati, solo l’1% andrà incontro all’infarto a prescindere dagli accertamenti subiti. I pazienti con DR, ma con ECG e troponina nella norma, potrebbero comunque considerarsi un gruppo a rischio basso di infarto, che peraltro non si ridurrebbe ulteriormente sottoponendosi ad un esame ad alto rischio radiologico. “Less is more”, direbbero gli Inglesi, quasi a dire che meno si fa (talora) e meglio è.