Prof. Giorgio Dobrilla

Le nanoparticelle  (NP) destano un giustificato interesse scientifico e soprattutto alimentano delle speranze nella battaglia contro i tumori. Le NP sono così chiamate per la dimensione estremamente esigua che le caratterizza misurabile in nanometri (il nanometro è un miliardesimo di metro). Tale piccolezza, fatta eccezione per gli scienziati, è difficilmente immaginabile da noi comuni mortali, abituati come siamo a dimensioni ben diverse (lo spessore di un capello, per dare un’idea, corrisponderebbe a 500 nm allineati). Ebbene, questi aggregati, proprio per le loro dimensioni comparabili a quelle dei virus, possono penetrare agevolmente nelle cellule, ciò che ha suggerito un logica applicazione in medicina sia per facilitare una diagnosi precoce che per attuare una terapia mirata. Un grosso progresso specie in oncologia lo si deve alle tecniche di imaging (TAC, RM e PET), che pero rivelano un tumore solo se sufficientemente grande (millimetri) da essere scansionabile. Sfruttando le NP, invece, come segnala K. Harmon su “Le Scienze” si potrebbe individuare un singola cellula tumorale in un campione di 10 milioni di cellule. Nel cancro della mammella, altro esempio, utilizzando le NP si possono rilevare formazioni tumorali 100 volte più piccole di quelle identificabili con una mammografia. Le NP sono poi in grado di svelare la patologica crescita vascolare in un tessuto, un momento cruciale per lo sviluppo di un qualsiasi tumore, crescita che non si osserva invece in un tessuto sano. Interessante al riguardo la sperimentazione del Dr. Gambhir, professore di radiologia diagnostica della Standforf University, che ha utilizzato NP d’oro e silice addizionate con molecole speciali luminescenti: quando le NP penetrano in tumori anche microscopici del grosso intestino invisibili ad una normale colonscopia, i minerali da esse trasportati emettono una luce percepibile con un endoscopio speciale. La capacità di penetrazione nelle cellule delle NP  viene ovviamente sfruttata anche per fare arrivare nel tessuto tumorale farmaci anticancro. E sarà così possibile monitorare la crescita del tumore e l’efficacia della terapia oncologica messa in atto. La speranza per diagnosi sempre più precoci e terapie sempre più mirate è dunque giustificata, ma vanno tuttavia evitati gli entusiasmi troppo facili e troppo prematuri.  Poco ad esempio si sa fino ad oggi dei possibili rischi legati all’uso delle NP e, inoltre, anche i bersagli precisi da colpire per le singole neoplasie non sono ancora chiaramente identificati, così come sub sudice sono le fasi in cui conviene intervenire. Attenzione dunque perché il marketing si muove più velocemente dei controlli: è previsto che il mercato globale della nanomedicina sarà entro il 2016 di ben 130 miliardi (130 seguito da 9 zeri!) di dollari.

Con il passare degli anni si ritiene che la donna diventi meno fertile, specie se si accoppia con maschi non giovanissimi. Aumenterebbe pure il rischio di anomalie cromosomiche fetali (0,9% a 35 anni versus 7,8% a 43 anni). Qualche maligno ipotizza che  le donne di più di 40 anni siano meno fertili anche perché sono meno… “cercate” dal maschio giovane. Per l’uomo, la minore capacità fecondante degli ultraquarantenni è tema controverso. Contro l’importanza dell’età si citano i grandi vecchi che hanno figliato fino alla fine (in primis, Picasso e Chaplin). Si tratta però soltanto di storie aneddotiche che poco contano da un punto di vista generale, in quanto questi vegliardi sono un campione poco significativo (attività sessuale frequente favorita dalla spensieratezza miliardaria e da partner giovani e sexy). In realtà, uno studio retrospettivo del 2006 sulla rivista Fertility and Sterility aveva suggerito l’influenza negativa dell’età ai fini fecondativi sia nella donna che nel maschio. Ed infatti un maggiore flop riproduttivo era registrabile in coppie nelle quali il partner maschile era ultraquarantenne rispetto a quelle in cui le donne si accoppiavano con uomini con meno di 30 anni. Al contrario, una ricerca molto più recente condotta sullo sperma di donatori e presentata nel 2014 a Monaco di Baviera dalla Società Europea della Riproduzione Umana, ribalterebbe questa nozione dimostrando che l’età del donatore può ritenersi di importanza assai scarsa. Tale dato sarebbe visto con favore da coloro che aspirano ad una fecondazione eterologa per il fatto che, dopo l’abolizione dell’anonimato nel 2005, il numero dei donatori di sperma è in calo mentre cresce la loro età: non più in prevalenza studenti universitari, ma ultraquarantenni. Lo studio ha riguardato 230 mila campioni di sperma raccolti tra il 1991 e il 2012 con selezione finale di sole 30.282 donazioni (sia per inseminazione che per fertilizzazione in vitro). Lo sperma era suddiviso per  6 gruppi di età del donatore, dai più giovani under 20 a quelli più vecchi di età compresa tra 41 a 45 anni. I concepimenti  grazie al seme donato risultavano essere del 29%  nelle donne con meno di 18 anni versus il 14% in quelle di età compresa tra 18 e 34 anni, ciò che confermerebbe l’importanza dell’età per la donna ed escluderebbe invece differenze significative tra sperma di donatori di età diversa. Secondo i ricercatori, più che l’età del donatore conta infatti la qualità individuale dello sperma (numero e vivacità degli spermatozoi). Gli esperti auspicano che le conclusioni dello studio aumentino il numero dei donatori meno giovani. Dopo l’abolizione dell’anonimato, come già si è detto, le donazioni sono infatti diminuite a scapito delle aspettative in aumento delle coppie sterili che anelano ad avere figli.

In uno studio policentrico 2013 (Università di Boston, Washington, Chicago, Nashville; Mayo e Cleveland Clinic) si è confrontata l’efficacia  della chirurgia artroscopica con quella della semplice fisioterapia in pazienti con problemi al ginocchio. Sono stati arruolati 351 pazienti di 45 anni o più, con lacerazioni del menisco e/o evidenza (alla RM) di osteoartrite lieve-moderata, tutti con dolore e limitazione funzionale. Di essi 161 erano  assegnati “a random” alla chirurgia artroscopica (asportazione parziale del menisco e dei frammenti) e 169 alla terapia fisica attuata da fisioterapisti particolarmente esperti nel trattare la gonartrite. Era pure previsto ciò che in gergo si chiama un “cross-over”, vale a dire che i pazienti assegnati alla fisioterapia, in caso di progressi insoddisfacenti, potevano passare al trattamento artroscopico. Erano attuate due valutazioni dei benefìci dei rispettivi trattamenti, la prima a 6 e la seconda a 12 mesi, basate principalmente su una scala standardizzata nota come “scala WOMAC”. Questa prevede, rispetto al dolore e alla limitazione funzionale  di partenza, uno score da 0 a 100, dove il punteggio più alto esprime il peggioramento e quello più basso il miglioramento. Il punteggio a 6 mesi risultava molto simile (20.9  nei trattati con artroscopia e 18.5 nei pazienti  sottoposti a fisioterapia), valori che si sovrapponevano anche a 12 mesi, dimostrando così la persistenza dei benefìci terapeutici. Il 30% dei soggetti inizialmente in cura fisioterapica sceglievano di passare alla terapia artroscopia, influenzati dalla voglia di stare meglio più rapidamente, una fretta che in medicina non è mai buona consigliera (ma “tutto e subito” sembra l’esigenza viziata del nostro tempo). Gli autori riconoscono alcuni limiti metodologici dello studio: i risultati ottenuti nei “loro” pazienti potrebbero non avere validità in altri, i centri partecipanti erano più qualificati delle normali sedi ospedaliere, il controllo dell’operato degli artroscopisti e dei fisioterapisti era problematico, mancava un gruppo placebo di controllo. Nonostante tali limitazioni, il fatto che almeno il 70% dei pazienti curati dai fisioterapisti ottengono miglioramenti altrettanto significativi senza subire alcuna procedura invasiva, dovrebbe suggerire di optare inizialmente per la fisioterapia. Secondo gli ortopedici americani si dovrebbe ricorrere al trattamento per via artroscopica solo in caso di mancata risposta alla fisioterapia. Che l’artroscopia non debba essere tout court il trattamento di prima scelta viene ribadito con forza pure nell’editoriale che compare ad hoc sullo stesso numero di NEJM. Il singolo caso, ovviamente, va valutato a parte e potrebbe magari spingere verso la scelta artroscopica. Non esistono infatti malattie, ma soltanto malati.

Alle mail di alcuni lettori che mi chiedono di spiegare a cosa servono la VES (velocità di eritrosedimentazione)  e altri “marcatori” di infiammazione (MARC) faccio rispondere il British Medical Journal (BMJ). I più comuni MARC, oltre alla VES, sono la proteina C-reattiva (PCR), l’aumento dei globuli bianchi, la ferritina, la viscosità plasmatica, il fibrinogeno e altre proteine definite “di fase attiva”. I MARC ci dicono in sostanza (pur per motivi diversi) se è presente un’infiammazione che per altro costituisce una reazione di difesa dell’organismo vantaggiosa, a meno che non sia eccessiva, per contrastare il danno provocato da infezioni, tumori, traumi o da agenti fisico-chimici. La ragione per richiedere questi esami non è tuttavia univoca. Nel sospetto di una malattia specifica, l’aumento dei MARC servirà a confermare l’ipotesi, mentre valori normali consentiranno di escludere patologie importanti. Per il BMJ tali vanno considerate in primis: mieloma (noto pure come plasmocitoma) e altri tumori maligni, polimialgia reumatica, artrite a cellule giganti (spesso associata alla precedente) e complicanze infettive conseguenti a revisione dell’anca. Interpretare l’aumento della VES e di altri MARC è invece più problematico quando esso si riscontri in pazienti in cui non si è formulata una diagnosi, nonostante l’aiuto di eventuali “asterischi” che allarmano inevitabilmente il paziente. Secondo il BMJ, il medico ha allora il dovere di approfondire per  escludere infezioni asintomatiche, malattie autoimmunitarie e tumori, specie quelli a lungo silenti prima di manifestarsi clinicamente. Se pure questi esami supplementari risultano negativi, se la storia del paziente rivisitata con attenzione è muta e se la visita non rivela proprio nulla, si ritiene preferibile (ma non tutti sono d’accordo con il BMJ) la strategia del “wait and see”, ossia dello stare a vedere, piuttosto che insistere subito con ricerche estensive, invasive e costose. Questa impostazione sembra avallata da concrete esperienze cliniche, tra le quali  un recente studio svedese su 1462 donne asintomatiche, ma con VES e MARC fuori norma: nei successivi 6 anni si è registrata di fatto una normalizzazione spontanea dei valori, non sono affiorate patologie serie e, nel 40% dei casi, non è emersa nemmeno una causa plausibile dell’aumento. Situazione a sé stante è quando dei MARC risultano estremamente alti, poniamo una VES che superi i 100 mm/h. In tal caso, la probabilità che l’aumento nasconda una malattia importante diventa una quasi certezza. L’approfondimento svelerà una grave infezione, una malattia infiammatoria cronica intestinale, un tumore maligno o una collagenosi. Tuttavia, nel 3% anche di tali pazienti, la causa dell’aumento vistoso di VES e MARC potrebbe rimarrà oscura per lungo tempo.

Decenni fa erano noti solo due tipi di epatite acuta, quella da virus A (EVA) e quella da virus B (EVB) la quale, se coesiste sovra-infezione con il virus D diventa epatite Delta. Mentre l’EVA guarisce spontaneamente in circa 30 giorni, la EVB “può” cronicizzare ed evolvere in cirrosi per cui, specie in aree a rischio, è raccomandabile la vaccinazione o una cura ad hoc. Le epatiti che non rientravano in queste due virosi erano etichettate come “NonA NonB” Tra queste è stata poi identificata l’epatite da virus C (EVC), con tendenza anche maggiore, se non curata, di evolvere in cirrosi (e di rado pure in cancro-cirrosi),  per la quale un vaccino ancora non c’è. I lettori non medici si meraviglieranno oggi che esiste anche l’epatite da RNA-virus E (EVE) , scoperta in verità già nel 1955. Simile alla EVA, l’epatite E è meno nota in quanto è presente soprattutto in Asia, Africa, Medio Oriente e Centro America. In Occidente, tuttavia, la EVE è più diffusa di quanto si creda (negli USA la prevalenza sierologica è data al 20%). Il contagio, raro da persona a persona o per via trasfusionale, avviene più spesso con acque contaminate, cibi poco cotti o insaccati freschi. Come la epatite A, la EVE guarisce spontaneamente (i casi fulminanti sono eccezionali), e meriterebbe pertanto poco spazio dalle nostre parti se non fosse che in soggetti particolari la EVE può cronicizzare anche da noi. È il caso del 5% dei soggetti sottoposti a trapianto di organi solidi (rene, fegato e pancreas) che sono evidentemente più numerosi nel ricco Occidente e che per il 50% dopo l’infezione acuta cronicizzano fino alla cirrosi. Lo stesso dicasi dei soggetti non trapiantati ma sottoposti a terapie immunodepressive per tumori o patologie croniche, incluso l’AIDS. Sia i trapiantati che gli immunodepressi, oltre a cronicizzare nella percentuale suddetta, vanno inoltre facilmente incontro a frequenti recidive di epatite E acuta. Alla luce dei dati acquisiti, possono essere utili le seguenti avvertenze. I soggetti non-immunodepressi o non-trapiantati che non viaggiano in Paesi a rischio possono “snobbare” il virus E. Se invece viaggiano, prima che sia commercializzato il vaccino anti-virus E (già sperimentato con successo in Cina), è bene che bevano acqua sicura, evitando verdure crude e carni poco cotte. Se invece sono immunodepressi per qualsiasi motivo e si ammalano di EVE acuta essi devono curarsi con interferone e ribavirina. Specie per quest’ultima esistono recentissime evidenze di una sensibile sua efficacia (talora non occorrere nemmeno sospendere gli immunodepressivi). Purtroppo, i malati di AIDS del Terzo Mondo che si beccassero anche le EVE non potranno combattere contro nessuno dei 2 virus dato il costo insostenibile delle cure. Anche la sanità, come la giustizia, non è eguale per tutti.