Prof. Giorgio Dobrilla

Qualcuno ricorderà che degli ipotetici benefìci e/o rischi del cioccolato e del vino si è già trattato in questa rubrica. La possibilità che ambedue queste “tentazioni” possano avere risvolti positivi sulla salute, in primis sul cuore, continua ad interessare il “grande pubblico” e non solo i rispettivi consumatori. Per il cioccolato, in base a studi di pochi anni fa, si poteva solo concludere che, a prescindere dalla ricerca sempre auspicabile, conveniva accontentarsi che esso piaccia, senza scordare però il sovraccarico calorico di un consumo troppo generoso. Quanto al vino, una meta-analisi 2011 di 34 studi prospettici suggeriva nei bevitori fino a 2 bicchieri al giorno di vino rosso un rischio minore di “mortalità per tutte le cause” e non solo cardiovascolare. Tale rischio risultava al contrario aumentare in chi ne beveva più di 4 bicchieri ogni giorno. Inoltre, la stessa cardioprotezione del nettare di Bacco è stata di recente messa in dubbio da ricercatori dell’Università di Rotterdam.  Essi intanto rimarcano come l’ipotesi di un effetto cardioprotettivo del vino sia nata in sostanza da un articolo in Lancet di ben 30 anni fa, in cui i benefìci venivano attribuiti al resveratrolo, un antiossidante contenuto nella buccia degli acini (specie) di uva rossa. L’articolo non si basava inoltre su studi prospettici (bevitori versus non bevitori), ma nasceva solo dall’osservazione retrospettiva che nei francesi, la cui alimentazione è molto più grassa di quella degli inglesi, la mortalità cardiovascolare risultava sensibilmente minore (stranezza nota come “paradosso francese”). In concreto, i ricercatori di Rotterdam non sono riusciti a dimostrare né una significativa azione antiossidante, né dei vantaggi clinici complessivi del vino rosso  ponendosi pure il quesito se gli eventuali suoi vantaggi possano derivare non solo dal resveratrolo ma da altri costituenti. Da ribadire, comunque, che il resveratrolo per risultare clinicamente utile richiederebbe un introito di vino (ovviamente improponibile!) di più di 3 litri al giorno. Infine, per concludere col cioccolato (“dulcis in fundo”!), recenti ricerche dell’Università di Lipsia inficiano le già scarse certezze di un suo ventilato uso terapeutico. Ciò in verità contrasta con i dati di una meta-analisi presentata al congresso della Società Europea di Cardiologia (Parigi 2011), secondo la quale il cioccolato fondente ridurrebbe del 37% il rischio cardiovascolare. Solo uno studio comparativo randomizzato, ad oggi inattuato, potrebbe chiarire meglio il perché di queste discrepanze. Un metodologo dovrebbe pure ricordare in proposito che la stessa dose di vino o di cioccolato potrebbe avere effetti diversi in soggetti diversi (fumatori?, già obesi? già cardiopatici? altre patologie concomitanti? substrato genetico?).

La etiopatogenesi dell’ulcera gastroduodenale (UGD) è stata segnata da una serie di ipotesi, alcune del tutto strampalate e altre più ragionevoli. Tra le più popolari, ad esempio, era che una causa sufficiente  fosse lo stress, nozione per altro errata in quanto le ulcere da stress esistono, ma sono tutt’altra cosa (in pazienti in rianimazione per gravi ustioni o traumi cranici). Comunemente l’UGD si definisce “peptica”, termine che però allude solo all’autodigestione della mucosa (in greco “peptein” significa digerire) ascritta all’enzima pepsina e all’acido cloridrico, ambedue prodotti dalle ghiandole del corpo gastrico e presenti nel succo. L’attributo di peptica attira però meno attenzione sulla resistenza della mucosa che riveste lo stomaco, aspetto altrettanto cruciale. La scoperta del Helicobacter pylori (HP) ha chiarito proprio come la mucosa sia più fragile quando venga danneggiata da questo batterio. Nei pazienti ulcerosi HP-negativi l’ulcera (specie quella gastrica) la si attribuisce invece all’assunzione di farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), tutti più o meno gastro-lesivi, ma questo ancora non spiega il 100% delle UGD. Una ricerca recente ad hoc (2013) è quella di gastroenterologi francesi che hanno coinvolto ben 32 ospedali analizzando complessivamente 713 pazienti per verificare  quanti di essi cadevano in uno o nell’altro di 4 gruppi definiti a priori. I risultati sono i seguenti: A) ulcerosi solo HP–positivi: 285 (40%); B) ulcerosi da FANS: 133 (18,7%); C) ulcerosi HP-positivi e associata assunzione di FANS: 141 (19,8) e D) HP-negativi e senza assunzione di FANS: 154 soggetti (21,6%). La ricerca conferma che HP e FANS sono effettivamente i principali fattori ulcerogeni, ma conferma pure, e quantifica, che circa nel 20% degli ulcerosi la causa non è né l’HP né gli antiinfiammatori, per cui l’ulcera deve considerasi “idiopatica”. I pazienti di questo sottogruppo differirebbero dagli altri per alcune caratteristiche indipendenti, che clinicamente andrebbero probabilmente e considerate con attenzione.  Esse sono: età più avanzata, sintomi più accentuati, recidiva frequente (con o senza sanguinamento) nonostante il mantenimento a lungo termine con farmaci antiulcera, area metropolitana e presenza di patologia associata (in primis renale ed epatica). Con il progressivo calo dell’ UGD HP-correlata dovuto alle terapie eradicanti, gli Autori ritengono che l’ulcera idiopatica aumenterà in futuro oltre la soglia del 20% e ipotizzano pure l’opportunità di formulare per questi ulcerosi “atipici” delle dosi modificate dei farmaci antiulcera. In pazienti con UGD idiopatica andrebbe pure indagata meglio l’assunzione di preparati erboristici, solitamente non segnalati al curante perché i pazienti ignorano la potenziale (e non rara!) gastrotossicità.

Il morbo di Paget (MP) è una malattia scheletrica caratterizzata da un’alterazione distrettuale della struttura ossea. La prevalenza in Italia nei soggetti con più di 50 anni è del 1%, ma il MP sembra meno frequente in quanto solo il 5% dei malati accusa dei sintomi e il più delle volte la scoperta della malattia avviene in corso di esami attuati per altro motivo. In una prima fase del MP ha luogo un abnorme riassorbimento dell’osso causato dagli “osteoclasti”, mentre in quella successiva prevalgono gli “osteoblasti”, deputati a formare osso. Il patologico equilibrio tra osteoblasti e osteoclasti provoca una alterazione della  struttura scheletrica e una iper- vascolarizzazione del segmento osseo interessato: ne conseguono una diminuita efficienza meccanica ed un maggiore rischio di deformazioni/fratture. I distretti più colpiti sono cranio, bacino, femore e rachide lombare, ma ogni altra sede ossea è possibile. Quando sintomatico il paziente lamenta dolore localizzato e frequenti deformazioni scheletriche (classiche le tibie a sciabola e la protuberanza delle bozze frontali). L’ingrossamento del cranio può pure causare compressione del nervo VIII con ipoacusia monolaterale o disturbi di vista e dei muscoli estrinseci dell’occhio per costrizione dei nervi cranici II e VI. Per l’incremento volumetrico del cranio il malato può assumere una tipica faccia “leonina”. Il MP che colpisce  le vertebre può causare compressione del midollo e delle radici nervose con possibili parestesie, disturbi motori (paresi) e anche alterazioni sfinteriali. Fratture, alterata deambulazione o zoppia si osservano invece nel MP che interessa femore o tibia. La complicanza più temibile, ma rara specie prima dei 70 anni, è la degenerazione tumorale (osteosarcoma, condrosarcoma). La diagnosi è anzitutto radiologica (aspetto “a mosaico” per il coesistere di aree trasparenti e aree iperdense). La scintigrafia ossea con tecnezio-99 è poco specifica. Il laboratorio, invece, è prezioso: l’iperattività osteoblastica comporta infatti un aumento nel sangue della fosfatasi alcalina, mentre l’iperattività osteoclastica determina un aumento della fosfatasi acida. Nella diagnosi differenziale andrà escluso anzitutto un tumore metastatizzante all’osso (cancro mammario, renale, prostatico) o un tumore primitivo dell’osso (mieloma). Vanno pure considerate malattie non tumorali quali l’osteoporosi e la sarcoidosi. La terapia punterà a controllare il dolore e a frenare l’attività osteoclastica (calcitonina, bifosfonati), ma esistono trattamenti anche più sofisticati quali un anticorpo monoclonale umano (denosumab) che riduce la stessa sopravvivenza degli osteoclasti. Questo agente è già risultato efficace nell’osteoporosi post-menopausa ad alto rischio fratture, nel cancro mammario e della prostata.

Mentre le conseguenze di un deficit di ferro (Fe) sono ben intuibili (l’anemia che ne consegue è solitamente da perdite ematiche di varia natura, più di rado da scarso assorbimento), meno note sono le malattie da sovraccarico di Fe chiamate genericamente “emocromatosi”. Ne scrivo oggi per accontentare un lettore che ne è affetto e in ricordo di una patologia che ha monopolizzato i miei primi anni post-laurea. In questa malattia l’abnorme accumulo di Fe dipende da un esaltato assorbimento intestinale geneticamente indotto. Si parla in tal caso di emocromatosi “primitiva”, caratterizzata nella sua forma più conclamata (e tardiva) da cirrosi epatica, diabete, miocardiopatia e melanodermia. Il danno negli organi si istituisce per altro lentamente e la cura, costituita sostanzialmente da salassi periodici, è piuttosto efficace. Ricerche recenti aprono oggi degli spiragli circa la possibilità di migliorare la terapia, anche se la possibilità di un uso clinico immediato è per il momento piuttosto remota. Il progresso nasce dalla scoperta di 2 proteine chiave nel metabolismo del Fe. Una, la “epcidina”, è ipo-prodotta dal fegato dell’emocromatosico come conseguenza di un’alterazione del gene che la esprime. Più alto è il livello di epcidina (sintetizzata “intelligentemente” dal fegato quando l’assorbimento è già adeguato) e più basso è il rischio di emocromatosi. La seconda proteina, detta “ferroportina”, va vista come un cancello situato sulla membrana delle cellule intestinali (e pure dei macrofagi e degli stessi epatociti), deputato a schiudersi per far passare il Fe dall’interno delle cellule all’esterno. La ferroportina è inibita dalla epcidina che interagendo con essa comporta di fatto la “chiusura del cancello”:  viene così bloccato l’assorbimento di Fe dal lume alle cellule intestinali e da queste al sangue, con ridotto arrivo del Fe nei vari tessuti. Perché allora non ipotizzare una cura dell’emocromatosi a base di epcidina? Si eviterebbe oltretutto la necessità di ripetuti salassi poco graditi ai malati. Purtroppo la epcidina, efficace nel topo, non è sfruttabile nell’uomo perché a tutt’oggi è impossibile ottenerne quantità sufficienti a basso costo. Un’alternativa sarebbero degli agenti che ne mimano l’azione (epcidina-agonisti), ma pure la produzione di questi è problematica e costosa. Inoltre, data la rarità dell’emocromatosi, l’industria ha scarso interesse per la ricerca in tale ambito (i farmaci renderebbero poco). La salassoterapia, che ha un costo modesto, rimane pertanto la cura vincente salvo che nei pazienti con sovraccarico di Fe secondario ad anemia “acrestica” (cioè da alterata utilizzazione midollare del Fe che resta largamente in situ): in questi, che sono emocromatosici ma anche anemici, la salassoterapia sarebbe evidentemente improponibile.

I colleghi AK Smith e collaboratori (Università di California) attirano l’attenzione sull’ importanza della prognosi, la quale specie per malattie gravi gioca un ruolo centrale nelle decisioni del medico e del paziente. Purtroppo, con sorpresa di chi ipotizza prognosi precise grazie ai progressi della medicina, si deve registrare la notevole variabilità in sopravvivenza di pazienti che hanno avuto identica prognosi. Le previsioni possono essere estrapolate da casistiche limitate e/o molti indici prognostici risultano di fatto solo concettualmente “plausibili”, ma non testati in modo oggettivo. In ogni caso, i dati medi possono non valere per il singolo individuo. Poniamo- l’esempio è dei colleghi californiani – che il rischio di morte a 6 mesi venga valutato del 25 %:  il dato medio non ci dice però se il singolo paziente apparterrà al gruppo dei 25 che moriranno o nel gruppo del 75 che saranno ancora in vita. Pur condividendo l’importanza teorica di una prognosi più esatta si deve constatare che, nonostante i prevedibili progressi futuri, sarà impossibile eliminare del tutto un certo grado di imprecisione della prognosi. Tale incertezza, se lasciata a sé stessa, ha purtroppo inevitabili conseguenze negative.  Al paziente angosciato da ciò che gli riserva il futuro riesce infatti difficile vivere il presente, anche sotto il profilo organizzativo: ad esempio, decidere se cambiare residenza o no, oppure avviare o no iniziative imprenditoriali impegnative (se la prognosi è infausta a breve, le conseguenze potrebbero essere catastrofiche). Per i colleghi californiani tre sono gli atteggiamenti  di possibile utilità per controllare meglio il comprensibile impasse dovuto a prognosi che non possono essere perentorie. Il primo è quello di “normalizzare l’incertezza” della prognosi. Ciò significa fare presente con molta onestà ai pazienti i limiti delle conoscenze che non consentono certezze individuali. Il secondo, è di insistere perché il paziente, meglio informato e consapevole del fatto che l’esatta previsione è impossibile, reagisca più responsabilmente e meno emotivamente: le decisioni prese sono più adeguate quando non si è mossi solo da ansie e dubbi. Terzo, convincere i pazienti ormai edotti dell’inevitabile incertezza prognostica che essi devono acquisire la capacità di vivere “here and now”, qui e subito. Inutile dire che per il raggiungimento di questi obiettivi il rapporto medico-paziente è decisivo.  In ogni modo, limitarsi a cercare impossibili prognosi esatte al 100%, impedisce ai malati e ai loro cari di “vivere nel presente”. In altri termini, chiedersi unicamente e in continuazione cosa riserverà il futuro riduce pesantemente la capacità dei malati di adeguarsi alla situazione e di viverla al meglio, anche quando la realtà è drammaticamente critica.