Prof. Giorgio Dobrilla

TUMORI DEL SENO: (AUTO)DECISIONI SORPRENDENTI (26 ottobre 2009)

Si  è calcolato che una donna su dieci svilupperà un cancro del seno (CS) nel corso della propria vita. Nelle donne il CS è dunque la neoplasia più frequente. Tuttavia, grazie ai progressi diagnostici e terapeutici, la sopravvivenza media delle donne con CS è aumentata significativamente negli ultimi decenni. Ciò è attribuito pure alla maggiore informazione circa questo tumore e ad un più convinto ricorso a periodici controlli clinici, mammografici ed ecografici. Per quanto attiene all’approccio chirurgico, il progresso più consistente è stato la dimostrazione che l’asportazione totale del seno in molti casi non è necessaria, essendo sufficiente l’asportazione di settori limitati della mammella (quadrantectomia). Questa soluzione meno invasiva è stata accolta inizialmente con indubbio favore dalle pazienti, influenzate pure dalle conseguenze estetiche, evidentemente ben più pesanti  in caso di mastectomia totale. Sconcertante è pertanto il recente aumento delle mastectomie negli Stati Uniti anche in donne con forma solo iniziale di tumore, confermato dalla responsabile del Dipartimento di Chirurgia del prestigioso Sloan-Kettering Cancer Center di New York, la dottoressa Monica Morrow. In sintonia con i colleghi del centro tumori dell’Università del Michigan, la Morrow ha condotto un’inchiesta basata su questionari in 2000 donne con cancro del seno di stadio 1 e 2, che  in base alle linee guida internazionali è trattabile con semplice quadrantectomia associata a radioterapia. L’inchiesta rivela che dei tre quarti  delle donne nelle quali era stata consigliata dagli specialisti chirurghi la terapia conservativa, solo il 12 % di esse accettava il consiglio, mentre la maggioranza optava per propria scelta per la mastectomia totale. Questa preferenza per l’ablazione chirurgica di tutto il seno, contro l’assai meno invasivo consiglio dei chirurghi e degli oncologi, è coerente con uno studio della Mayo Clinic su quasi 6000 donne operate al seno tra il 1997 e il 2006. Mentre  fino al 2003, era registrabile un calo della mastectomia totale dal 43% al 31%, negli anni successivi questo mutilante intervento è nuovamente risalito al 43%. Una spiegazione avanzata è che a causa o per merito della Risonanza Magnetica sono diventate diagnosticabili lesioni tumorali anche minime, non identificabili con altre tecniche, ciò che spingerebbe verso una scelta chirurgica più radicale. Lo studio della Mayo Clinic ha in effetti dimostrato che il ricorso alla mastectomia totale era più frequente nelle donne sottoposte alla Risonanza Magnetica. Tuttavia, l’interpretazione non è del tutto convincente, perché lo stesso trend verso l’intervento più radicale è registrabile anche in donne “non” precedentemente sottoposte alla Risonanza Magnetica. Quest’osservazione suggerisce  pertanto la coesistenza di un fattore psicologico e culturale trascurato dagli oncologi. Secondo la Dr.ssa Morrow, una parte di responsabilità ce l’avrebbero pure i medici che forse non spiegano a dovere come, in base ad accertamenti diagnostici attendibili e all’esperienza internazionale già raccolta, la mastectomia può non essere necessaria e come la scelta della terapia meno invasiva, quando attentamente motivata, non aumenta il rischio di recidiva tumorale. Sprovviste di adeguata informazione, può prevalere nelle pazienti un istintivo convincimento che “ bigger is better “, cioè che più grande è l’intervento e maggiore è la possibilità di guarire. Ma per gli esperti così non è.

Titolo originale. Tumori del seno: (auto) decisioni sorprendenti. 

ESOFAGO DI BARRETT (21 ottobre 2009)

C’è sostanziale unanimità nel correlare il “morbo di Barrett” (MB), nome del chirurgo inglese che l’ha segnalato per primo, ad una esofagite cronica da reflusso gastro-esofageo. Per capirci, poniamo che lo stomaco sia il vano “A”  rivestito di mattoni rossi  a un solo strato posti verticalmente e  l’esofago sia il vano contiguo “B” rivestito di mattonelle bianche piatte a più strati. Chi si basasse anche solo sui colori del rivestimento capirebbe benissimo in quale vano si trova. Analogamente, l’endoscopista individua, non fosse altro che per il colore, il confine tra esofago (più pallido) e stomaco (più rosso). Favorito dal persistente reflusso di acido questo confine può tuttavia risultare non netto ma più frastagliato per il “risalire” della mucosa rossa dello stomaco in quella  più chiara dell’esofago. Si sospetta allora un MB, ma la certezza può venire unicamente dall’esame microscopico delle biopsie prelevate nelle zone rosse che  riveleranno la presenza di cellule di tipo intestinale, anomalia detta “metaplasia intestinale” che è il contrassegno essenziale del MB (presente nel 2-10% delle endoscopie attuate). Questa metaplasia intestinale aumenta, anche se in misura molto variabile (da 30 a più di 100 volte) il rischio di adenocarcinoma esofageo, la cui prevalenza resta per altro (e per fortuna!) relativamente bassa nonostante l’incremento negli anni più recenti. La metaplasia intestinale prima di evolvere in adenocarcinoma deve prima diventare “displasia”, una lesione di cui la forma istologica di più alto grado è molto vicina alla degenerazione carcinomatosa (che in percentuale variabile può già focalmente coesisterei). Poiché la sopravvivenza è molto diversa a seconda della precocità della diagnosi di adenocarcinoma (guarigione possibile se il tumore è confinato e senza metastasi, ma solo nel 10-30% a 5 anni nei casi più avanzati) è doveroso tenere monitorato il paziente affetto dal MB in quanto mancano a tutt’oggi dei markers che aiutino a prevedere la sua evoluzione verso il cancro. In presenza di displasia grave, anche senza foci tumorali, molti ritengono già necessario intervenire e le opzioni sono più d’una, tutte efficaci a breve ma con significativi “pro” e “contro” e tutte comunque prive di valutazioni a lungo termine su casistiche consistenti. E’ possibile asportare la zona metaplastica mediante mucosectomia endoscopica, o necrotizzare la stessa con  diverse metodiche, quali raggio laser, argon-plasma, terapia fotodinamica. Quest’ultima si avvale sempre di raggio laser preceduto però da somministrazione endovenosa di un composto fotosensibilizzante le cellule displastiche (successo a breve termine in circa l’80% dei casi contro solo il 40% nei pazienti trattati unicamente con antisecretivi energici come i prazoli). Altro approccio è l’ablazione circonferenziale del Barrett mediante radiofrequenza con la quale, almeno nei centri di eccellenza. si registra un’eradicazione della metaplasia intestinale a breve termine in altissima percentuale (95%), pari a quella ottenibile con la mucosectomia (96%). In caso di metaplasia intestinale senza displasia, oltre al monitoraggio periodico, c’è buon consenso circa lo stesso trattamento già previsto per l’esofagite, che generalmente consiste nell’assunzione continuativa di prazoli. Per concludere, nei pazienti con MB nessuna drammatizzazione, ma anche nessuna incauta superficialità. In questa patologia non c’è posto per il “fai da te”.

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Titolo originale. Esofago di Barrett

PROTEGGERE LO STOMACO DAI “FANS” (13 ott 2009)

I farmaci antiinfiammatori non steroidei o FANS (così detti per distinguerli dagli antiinfiammatori per eccellenza, i cortisonici) sono potenzialmente gravati da effetti collaterali, specie in ambito gastrico, rappresentati sia da sintomi soggettivi (mal di stomaco, bruciore, nausea, pienezza post-prandiale) che da alterazioni oggettive (gastrite, erosioni, ulcere, sanguinamento). Questo rischio è maggiore nel soggetto anziano che, per la prevenzione di eventi cerebro-cardiovascolari, è spesso trattato anche con agenti che interferiscono sulla coagulazione del sangue, quali ad esempio il coumadin, e gli antiaggreganti piastrinici (aspirinetta, ticlopidina e derivati). Tale associazione rende ovviamente più temibile il rischio emorragico. Le strategie messe in atto per proteggere la mucosa gastrica in chi assume dei FANS mirano in primis a potenziare la capacità di difesa della mucosa gastrica oppure a bloccare il principale fattore aggressivo e cioè l’acido cloridrico prodotto dal corpo dello stomaco. Già anni fa convincenti studi controllati hanno dimostrato l’efficacia del “misoprostolo”, una prostaglandina che a dose piena (200 gamma quattro volte al giorno) accresce la resistenza mucosale dello stomaco. Purtroppo,  a tale dose,  nel 25% dei soggetti affiorano non trascurabili effetti collaterali diretti, quali crampi addominali e disturbi della motilità intestinale. Analoga dimostrazione d’efficacia protettiva la si è contemporaneamente ottenuta per i cosiddetti prazoli o “Inibitori di pompa” (PPI, secondo la sigla inglese ampiamente usata), che sono i più potenti agenti antisecretivi oggi disponibili. Diversamente dal misoprostolo i PPI, grazie alla loro ultraselettività di azione, non possono avere effetti collaterali diretti. Una terza strada per evitare il danno gastrico in pazienti che necessitano di terapia antiinfiammatoria sarebbe l’impiego di FANS molto selettivi (detti  coxib o anti-COX2), ritenuti inizialmente gastrolesivi. In realtà l’esperienza clinica è stata meno soddisfacente delle attese soprattutto perché per alcuni coxib ad alto dosaggio, si sono registrati effetti cardiotossici gravi, più preoccupanti degli effetti gastrolesivi (diminuiti ma non assenti). Il quid agendum non è dunque semplice. Uno studio osservazionale del 2008 su 1382 trattati confrontati con più di 30.000 controlli conclude che la opzione  ottimale sarebbe data da PPI più un coxib, seguita da quella con misoprostol a basse dosi con FANS convenzionali, mentre l’associazione misoprostolo e PPI avrebbe andrebbe usata solo se il rischio cardiovascolare da coxib è ritenuto significativo. Nello stesso anno, tuttavia, Graham e collaboratori criticano queste conclusioni, sostenendo che: 1) sia i coxib che i FANS tradizionali vanno comunque usati solo in pazienti con basso rischio cardiovascolare; 2) i pazienti candidati alla terapia antiinfiammatoria positivi all’Helicobacter pylori devono essere preventivamente eradicati da questo batterio; 3) la protezione migliore non può essere stabilita su base teorica, ma solo su base individuale. Indimostrabile, ma non escludibile, una sottile pressione dell’industria farmaceutica sugli autori dei due studi. Per Tertulliano “Solo il tempo rivela la verità”: e allora bisogna aspettare, auspicando altri studi comparativi, meglio se prospettici e non osservazionali, sempre con la scontata raccomandazione di  assumere FANS solo se necessario e sotto controllo del medico di fiducia.

Titolo originale. Proteggere lo stomaco dai FANS: un problema non semplice.

LEGIONELLA: DA FILADELFIA A BOLZANO (ottobre 2009)

Sui casi sospetti o accertati di Legionella a Bolzano e sulle eventuali carenze informative di chi è preposto ai controlli igienici si sta opportunamente occupando da giorni il nostro giornale. Non è dunque su questi eventi specifici sui quali non ho né competenza né dettagli diretti che voglio intrattenermi, ma penso non sia male insistere su alcuni aspetti squisitamente medici relativi alla infezione da Legionella sfruttando l’esperienza di illustri esperti in questo campo.

1.Conosciamo la “malattia dei legionari” sin dal 1976, anno in cui a Filadelfia, durante una Convention dei veterani dell’American Legion al Bellevue Stradford Hotel, è scoppiata una miniepidemia di polmonite, associata a febbre elevata e a sintomi gastrointestinali, tutti disturbi piuttosto “aspecifici”  comuni ad altra patologia infettiva. In quella occasione (221 i veterani colpiti e 34 decessi) l’agente patogeno veniva individuato e chiamato, grazie alla tipologia dei pazienti, “ Legionella pneumophila” (LP). La legionella è un microorganismo aerobico, Gram-negativo, di cui si conoscono oggi 50 specie e 70 ceppi. All’inizio I disturbi respiratori nei pazienti affetti  non sono particolarmente vistosi, principalmente tosse di media intensità, senza molto catarro raramente striato di sangue. Preminenti all’esordio possono invece essere (come a Filadelfia) diarrea, nausea e vomito. La febbre, dai 39 gradi in su, presente quasi sempre, si accompagna a brividi,  a dolori muscolo-articolari e a cefalea. Benché più raramente e se l’infezione è particolarmente severa, possono coesistere danno renale, neuropatie e coagulazione intravascolare. E’ evidente che si tratta comunque di sintomi o segni aspecifici per cui la diagnosi può essere posta solo mediante esami di laboratorio. Purtroppo, pur risultando anormali, molti di questi esami abituali (aumento dei globuli bianchi, test di funzione epatica e renale, ematuria, proteinuria) non sono indicativi sotto il profilo diagnostico con l’unica sola eccezione, forse, della bassa concentrazione plasmatica di sodio (iponatremia) Specifici test diagnostici sono invece l’isolamento della Legionella ottenuto seminando l’escreato bronchiale (spontaneo o raccolto tramite broncoscopia) in un terreno speciale di coltura a base di agar contenente alcuni antibiotici che svelerà la presenza di Legionella mediante l’uso di coloranti adatti (la Legionella  pneumophila apparirà di color-verde mela). Questo esame, benché decisivo, è purtroppo relativamente utile per diversi motivi: non è facile ottenere l’espettorato (mai abbondante), ci vogliono dai 3 ai 5 giorni per aver il risultato e inoltre nel frattempo viene spesso attuata terapia antibiotica empirica (molto opportuna come diremo, anche in assenza di diagnosi batteriologica) che potrebbe pertanto influenzare lo sviluppo batterico. Più agile e prontamente utile è risultato il test antigenico sulle urine che può dare risultati a breve (15 minuti-ore). Per la precisione, questo test è specifico solo per una specie del microrganismo, la Legionella pneumophila che per altro è il sierotipo prevalente (nel 90% dei casi di “Malattia dei legionari”). La sensibilità del test (cioè la sua positività nei soggetti infetti), specie nella legionellosi più severa è del 80%, mentre la specificità (test negativo nei non infetti da Legionella)  sfiora il 100%. Dopo la messa a punto di questo efficace test rapido risultano molto meno importanti altri esami  quali, ad esempio, il dosaggio di anticorpi nel siero (più utile per studi epidemiologici che nella pratica medica).

2.Il microrganismo non provoca solo la “Malattia dei legionari”, la polmonite potenzialmente più grave, ma pure la cosiddetta “Febbre di Pontiac” (nome di un Capo indiano e di una città del Michigan). Anche questa è una malattia acuta, febbrile, associata a mal di testa, brividi, facile affaticamento, ma senza patologia respiratoria. La Pontiac ha una incubazione più breve (massimo 36 ore) di quella della malattia dei legionari che ha un’incubazione di 2-3 settimane. Questa legionellosi si autolimita da sola, non provoca decessi e non richiede trattamento.

3. La Malattia dei legionari “può” invece essere letale, ma grazie alle migliori conoscenze, alla più efficiente diagnostica e agli antibiotici più mirati, si è registrato negli anni più recenti un consistente calo di mortalità: dal 15-30% di mortalità nei pazienti non spedalizzati e dal 50% di mortalità nei pazienti spedalizzati si è scesi al 5% circa,  per cui pure la LP risulta essere oggi relativamente molto meno pericolosa. Il problema è che i sintomi sono aspecifici, non significativamente diversi da altre polmoniti, che l’intervento è  tanto più efficace  quanto più tempestivo e quindi che, anche prima di avere la conferma che il microorganismo causale sia la LP, è bene secondo gli esperti attuare una terapia empirica con antibiotici mirati (“chinoloni” della serie levofloxacina o “macrolidi” della serie azitromicina) . Questa precocità di trattamento è raccomandabile specie nei pazienti spedalizzati, negli ambienti di lungodegenza, nei trapiantati o comunque negli immunodepressi   (HIV, chemio-trattati). Se i pazienti lamentano pure diarrea, andrebbe preferita inizialmente la somministrazione per vena, onde evitare l’eventuale mancato assorbimento dell’antibiotico. Dieci giorni-2 settimane sono ritenuti sufficienti salvo che nei soggetti defedati o immunodepressi per i quali è prudente prolungare la terapia alle 3 settimane.

4.I fattori di rischio preminenti sono l’età avanzata, la preesistente patologia polmonare (cancro, bronchite cronica, enfisema), le condizioni generali scadute e il fumo di sigaretta, oltre alla già ricordata scarsa reattività immunitaria da qualsiasi causa.

5 La prevenzione tiene conto delle caratteristiche del microorganismo che prolifera ubiquitariamente in ambiente acquatico e caldo (anche laghi e stagni dove però, grazie alla temperatura raramente alta, la Legionella non rappresenta un pericolo). Diversa è la situazione nei condizionatori, nei climatizzatori, nei condotti di raffreddamento dell’acqua dove la temperatura può superare i 45 gradi. In questa eventualità (più frequente in ospedali, case di lungodegenza, alberghi, terme), respirando le bollicine del vapor acqueo la LP viene aspirata e raggiunge direttamente i polmoni. Bere l’acqua infetta, invece, non rappresenta un pericolo perché la temperatura dell’acqua che si beve non è mai molto elevata e  poi  perché la LP, diversamente dall’Helicobacter Pylori e del bacillo della tubercolosi, non resiste all’aggressione dell’acido gastrico. L’accurato monitoraggio periodico degli impianti idrici rappresenta dunque un momento importante. Una volta appurata la presenza della LP nelle tubature, specie se in co-presenza di pazienti affetti, si ricorrerà a varie misure già ben riportate dal nostro giornale, tra le quali la congrua “disinfezione” dell’acqua in esse contenuta (iperclorazione e soprattutto trattamento con monocloramina) e il generoso e ripetuto scarico (per almeno mezz’ora) dai rubinetti dell’acqua opportunamente riscaldata oltre i 70°. Queste misure necessarie, potranno naturalmente provocare dei disagi alle persone sia in ospedali e alberghi che in caso di legionellosi registrata in comunità.

ASPIRINA E PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE: RACCOMANDABILE?

E’ ormai noto a tutti che l’aspirina a piccole dosi (“aspirinetta”, “cardioaspirina”) è largamente prescritta in pazienti che abbiano in precedenza sofferto di accidenti cardio- e cerebro-vascolari (infarto, trombosi cerebrale) per evitare il ripetersi  dell’evento potenzialmente letale. Questa prevenzione è detta “secondaria” ed è dovuta non all’effetto principale antiinfiammatorio e antipiretico dell’aspirina, ma all’ effetto antiaggregante di questa sulle piastrine circolanti, con minore rischio che il sangue coaguli all’interno dei piccoli vasi (trombosi). Era tutt’altro che astrusa l’ipotesi che questo effetto antitrombotico potesse tornare utile anche nella prevenzione “primaria”, atta cioè a prevenire l’insorgenza del primo episodio. Uno studio del gruppo “Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis” pubblicato su un recentissimo numero di Lancet confuta invece questa possibile efficacia e mette anzi in guardia sui pericoli di questa ipotesi. Si tratta di una meta-analisi (di fatto una valutazione complessiva quanti- e qualitativa) di 6 studi controllati comparativi per una casistica complessiva di 3.554 soggetti, parte dei quali trattati con aspirinetta  e parte senza aspirinetta (considerati gruppo placebo). I soggetti studiati esenti da  patologia vascolare (età media 62 anni, maschi per i 2/3 e per un terzo fumatori),  erano considerati a rischio  in base ad un parametro pressorio noto agli addetti come “indice caviglia-braccio” che, quando è basso, suggerirebbe l’esistenza di arteriopatie periferiche anche asintomatiche. Il monitoraggio durava in media  8 anni. Dall’analisi risulta che i casi di infarto fatale o non fatale e di ictus sono non diversi  nei due gruppi confrontati: 10,8% nei soggetti assumenti 100 mg al giorno di aspirina e 10.5% nei soggetti non trattati. Data questa equivalenza qualcuno può ritenere che la prevenzione primaria sia comunque vantaggiosa se ciò serve ad una maggiore tranquillità psicologica. Purtroppo questo atteggiamento non va condiviso, perché l’incidenza di ulcera gastrica o duodenale e di eventi emorragici ulcera-collegati e anche in altri settori risultano quasi doppie nei soggetti sottoposti a profilassi con aspirina (2% contro l’1,2% dei non trattati). Bisogna inoltre considerare che il danno vascolare cerebrale può essere non una trombosi ma un microsanguinamento, nel qual caso la minore aggregazione piastrinica prodotta dall’aspirinetta potrebbe aggravare ulteriormente il danno. Tuttavia, alla recente riunione a Barcellona   dell’European Society of Cardiology non sono mancate critiche metodologiche alla meta-analisi in questione. Qualcuno ha chiesto, ad esempio, quanto sia rappresentativa la popolazione oggetto di studio (scozzesi di basso ceto sociale), nota per il più alto rischio di mortalità da cause vascolari. In secondo luogo, la terapia  veniva seguita in modo improprio da circa il 40% delle persone (in gergo medico ciò si definisce “bassa compliance”), altro elemento che può falsare il significato delle conclusioni. Infine, per evidenziare un vantaggio della prevenzione primaria, la casistica avrebbe dovuto essere ben maggiore. In ogni modo, il rischio di eventi emorragici risulta lo stesso sia in prevenzione primaria che secondaria, per cui buon senso vuole che i rischi si corrano solo se i benefici sono largamente superiori. Paziente avvisato…mezzo salvato e, comunque, la cosa migliore sembra la decisione del medico caso per caso.