Prof. Giorgio Dobrilla

I MEDICINALI E GLI EFFETTI COLLATERALI (7/7/ 07)

W. Osler, un grande della medicina, diceva lapidario: “Nessun farmaco ha soltanto un effetto”. In altre parole, un medicinale di sintesi o un composto erboristico, oltre all’effetto principale prescelto per curare una malattia, producono (quasi) sempre anche effetti in altre direzioni. Regola d’oro è che questi  “effetti collaterali” devono essere infrequenti e comunque molto meno rilevanti della malattia che si vuole trattare. Non può e non deve succedere che per dimagrire in fretta venga suggerito un preparato che aumenta sensibilmente il rischio di insufficienza renale e cancro del rene (evento realmente accaduto anni fa in vari Paesi europei, con ritiro del preparato solo dopo anni). E’ tuttavia sbagliato ritenere che gli effetti collaterali siano sempre tossici e indesiderati. A volte l’effetto “a latere” rinforza sinergicamente l’effetto principale o si dimostra persino più proficuo sotto il profilo terapeutico. Un esempio banale può essere quello di una persona che soffre di stitichezza e che, lamentando “acidità di stomaco”, debba assumere di frequente un antiacido. Se effetto collaterale dell’antiacido è quello di stimolare la peristalsi intestinale (può succedere con gli antiacidi a base di magnesio) è evidente che la migliorata evacuazione risulterà al paziente tutt’altro che indesiderata. Ma un esempio ben più significativo è dato dall’acido acetilsalicilico (ASA), la comune aspirina, capostipite di riferimento di tutti i successivi farmaci antinfiammatori non steroidei (cioè diversi dal cortisone). L’ASA, “capita in anticipo” (1897) nel suo potenziale terapeutico da due chimici della Bayer, Hoffmann e Dreser,  per il suo importante e noto effetto antidolorifico, antiinfiammatorio e antifebbrile è largamente usata in tutto il mondo (in Italia, per autoprescrizione ancor più che per prescrizione medica, si vendono più di 50 tonnellate all’anno!). Gli effetti terapeutici “voluti” dell’ASA sono correlabili con il meccanismo d’azione primario dell’aspirina che è quello di bloccare le “prostaglandine”, composti prodotti dal nostro organismo e responsabili della reazione infiammatoria. Meno prostaglandine meno infiammazione. Accanto all’azione antiinfiammatoria si registrano però numerosi effetti collaterali, di cui alcuni indesiderati e anche molto seri e altri, invece, che nel tempo si sono rivelati terapeuticamente vantaggiosi. Tra quelli sfavorevoli (oltre al più noto danno gastrointestinale e a reazioni allergiche importanti) vi è per esempio lo spasmo dei bronchi, con conseguente crisi asmatica, dovuto al fatto che l’ASA, bloccando le prostaglandine, inevitabilemente favorisce la concomitante formazione di “leucotrieni”, mediatori che causano spasmo bronchiale. Tra gli effetti collaterali benemeriti va invece citato l’effetto antiaggregante sulle piastrine, quei corpuscoli del nostro sangue che concorrono alla formazione del coagulo, un vero e proprio tappo emostatico utile in caso di microemorragie. L’ effetto collaterale antiaggregante si rivela chiaramente prezioso nei soggetti arteriosclerotici nei quali si voglia prevenire la trombosi, specie nelle arterie coronarie o in ambito cerebrale. Esso è dovuto al fatto che “collateralmente” al blocco delle prostaglandine l’ASA inibisce anche la formazione da parte del nostro organismo del “tromboxano”, mediatore fisiologicamente deputato ad aggregare i suddetti corpuscoli. Questa è una dimostrazione più che eloquente di come un effetto collaterale dell’aspirina sia diventato uno dei cardini della terapia antitromboembolica dei nostri giorni. Per sfruttare l’effetto antiaggregante ed evitare invece altri effetti collaterali indesiderati dell’ASA (in primis quelli ulcerogeni e broncocostrittivi già menzionati) si è fatto ricorso al basso dosaggio (aspirinetta e simili): il rischio non è eliminato del tutto ma certamente è ridotto al minimo.

Titolo originale. Effetti collaterali delle terapie: solo pericoli? No,  anche vantaggi

LA MEDICINA ALTERNATIVA: QUALI REGOLE? (27/6/07)

“E ‘ tempo che la comunità scientifica interrompa la corsa sfrenata delle medicine alternative. Non ci possono essere due tipi di medicina – convenzionale e alternativa. Esiste soltanto la medicina che può essere adeguatamente verificata e la medicina che non lo è, la medicina che  (oggettivamente) funziona e la medicina che può funzionare oppure no. Una volta che l’efficacia di un trattamento sia stata rigorosamente testata non si pone più la questione se all’inizio esso era  considerato alternativo. Se si prova che il trattamento è ragionevolmente sicuro ed efficace, questo sarà accettato. Ma affermazioni, speculazioni e testimonianze non sostituiscono le prove. Le terapie alternative dovrebbero essere soggette a verifiche scientifiche non meno rigorose di quelle che sono richieste per le terapie tradizionali.” Queste considerazioni non sono di chi scrive , ma di Marcia Angell e Jerome Kassirer in un editoriale pubblicato già nel 1998 sul New England Journal of Medicine, il top delle riviste medico-scientifiche internazionali (di cui la Angell è stata per anni la direttrice). Oltre al modesto scriba (come direbbe Gianni Clerici) pure la stragrande maggioranza della comunità scientifica mondiale condivide appieno il contenuto dell’editoriale, anche perché da una lettura equo animo di esso traspare l’onestà e l’imparzialità dei concetti espressi. Infatti, l’editoriale risulta critico nei confronti non solo delle terapie alternative ma pure di quei trattamenti convenzionali che di fatto difettano di un adeguata documentazione di efficacia e sicurezza. Non a caso Marcia Angell è odiatissima non dagli “alternativi” ma da Big Pharma, il pool delle grandi industrie produttrici di farmaci convenzionali. Un’altra informazione  presente nell’articolo che viene raramente riportata e che pertanto la gente ignora, è che nel 1994, in risposta unicamente a “pressioni lobbistiche” (così nel testo), il Congresso degli Stati Uniti ha stabilito che le industrie produttrici di integratori alimentari potevano essere esonerate da ogni controllo di efficacia e sicurezza previsto invece dalla Food and Drug Administration (obbligatorio invece per i farmaci convenzionali). Identica esenzione e  per analoghe pressioni l’aveva ottenuta l’omeopatia già nel 1938, contro il parere della American Medical Association.  Deregulation di questo tipo hanno favorito il diffondersi di altre terapie alternative diverse dalle più gettonate omeopatia, agopuntura e fitoterapia (che impropriamente viene collocata tra le medicine alternative), per le quali la mancanza di scientificità si fa ancora più pronunciata. Di fronte a questa situazione non può che destare molta perplessità e preoccupazione la notizia, data anche da questo quotidiano, di una possibile futura attivazione di un Primariato di Medicina Complementare Alternativa e la stessa progettazione di corsi (anche pluriennali!) di perfezionamento in tale ambito. Questi aspetti, che sottintendono tra l’altro risvolti economici non indifferenti mentre i soldi per la sanità scarseggiano, andrebbero affrontato ben più ampiamente e ci torneremo di sicuro, ma un rilievo essenziale si impone già ora. Non esiste scienza che, se tale è, non accetti di correggere in continuazione i propri presupposti e le proprie verità in base alle nuove acquisizioni e scoperte. Quello che sembrava logico o plausibile ieri può essere comprensibilmente rivoluzionato oggi. Pur piena di limiti ed errori, la medicina convenzionale questa rettifica la fa di continuo e non optorto collo, ma perché così sta scritto nel suo codice genetico. Al contrario, le medicine alternative basate su teorie nate secoli o millenni  fa, sono rimaste immutabili, indifferenti ad ogni nuova scoperta e alla mancanza di ogni prova oggettiva della propria validità specifica. Le speculazioni filosofiche possono essere tutte lecite, ma la  scienza è un’altra cosa. Ovviamente, se per qualche medicina alternativa si dimostrerà l’efficacia “specifica” (quella placebica è fuori discussione), nessuna preclusione, anzi: come diceva l’editoriale, la medicina scientifica non potrà che essere ben lieta di veder aumentare il proprio bagaglio terapeutico. A questa new entry anche Marcia Angell direbbe sicuramente:”Benvenuta a bordo”.

Titolo originale. Medicine alternative: a cosa?

PUBBLICITA’ DIRETTA E FARMACI: PRO E CONTRO (21/06/2007)

La pubblicità diretta ai potenziali consumatori, cioè  ai pazienti, per farmaci pur approvati dagli enti regolatori è proibita in alcuni Paesi (come da noi), ma è accettata e piuttosto vivace in altri (come negli Stati Uniti). Tuttavia, un recente sondaggio attuato da un associazione di consumatori rivela che un po’ più della metà della popolazione approverebbe “fortemente” il divieto per questa pubblicità, almeno per farmaci il cui profilo di efficacia e soprattutto di sicurezza risulti incerto. Una legge auspicata in tal senso, a detta di Robert Prost giurista della Yale University, solleverebbe per altro un problema di costituzionalità. In questo incorrerebbero due recenti proposte di legge sulla sicurezza dei farmaci che sulle confezioni  di preparati commercializzati da meno di 2 anni prevedono la presenza di una nota o di un simbolo con i quali si avvertirebbe che la pubblicità diretta al pubblico è vietata fino alla scadenza di questo intervallo temporale. Il monitoraggio in questo biennio consentirebbe di acquisire ulteriori dati circa gli effetti collaterali su strati più ampi di popolazione, un obiettivo impossibile prima della immissione sul mercato. Interessante notare che le due proposte di legge in assoluta sintonia provengono una dal Partito Democratico (uno dei firmatari è il senatore Kennedy) e l’altra dal Partito  Repubblicano (Michael Enzi), a dimostrazione che gli interventi riguardanti la salute pubblica non diventano in USA, come purtroppo succede talora da noi, una questione politica, ed è quanto meno pleonastico sottolineare come le malattie e le terapie non siano né di destra né di sinistra.

Queste proposte di legge bipartisan che mirano a mettere dei paletti a tutela soprattutto dei consumatori più sprovveduti, hanno scarse probabilità di essere approvate secondo Daniel Troy,  già consulente della Food and Drug Administration (FDA). Secondo questo noto avvocato di Washington se il cittadino ha diritto a ricevere informazioni dirette su tabacco e alcool deve anche avere lo stesso diritto costituzionale a ricevere analoghe informazioni promozionali su prodotti che siano autorizzati alla commercializzazione da un ente ufficiale come la FDA. A prescindere dalla compatibilità costituzionale delle proposte di legge in questione, appare in tutta evidenza che la pubblicità diretta alla gente, attuata prevalentemente attraverso i media, aumenta pericolosamente il rischio del “fai da te”. In questo caso, infatti, le informazioni non sono filtrate, commentate e adattate dal medico curante, con ulteriore peggioramento di quel rapporto medico-paziente che tutti ritengono importante a parole, ma che all’atto pratico lascia molto spesso a desiderare, un aspetto questo sul quale c’è troppa disattenzione da parte degli Ordini professionali. Da noi la pubblicità diretta di medicinali non è consentita, almeno in forma esplicita, ma il problema esiste non solo per i farmaci. Siamo quotidianamente “aggrediti” dalla TV o dalla carta stampata che ci propongono diete o preparati che correggono l’obesità in pochi giorni, integratori che migliorano le difese immunitarie, prodotti “naturali” che regolarizzano l’intestino, energizzanti e stimolanti della memoria (come testimonial viene usato persino Einstein!). Se ciò è permesso -è questa la conclusione istintiva ma ingenua del cittadino -vuol dire che pericoli non ci sono. Ma così non è, la pubblicità può essere “ingannevole”, con possibili ripercussioni negative di natura non solo economica ma anche clinica. La magistratura protegge in qualche modo il cittadino, ma può intervenire solo su segnalazione individuale o da parte di associazioni di consumatori o quando sia molto palese e rilevante il danno subito dai pazienti a causa della promozione diretta (la pubblicità ingannevole potrebbe allora diventare truffa). Quante cose da regolamentare! Confidiamo in  Spes, ultima dea.

Titolo originale. Pubblicita’ diretta dei farmaci: pro e contro

VIAGRA: OCCHIO AGLI EFFETTI COLLATERALI (6/6/07)

Con la professoressa Coruzzi,  illustre farmacolologa clinica, ci siamo soffermati molte volte sulla difficoltà che si incontrano nello stabilire un rapporto preciso tra eventi indesiderati tossici e l’assunzione di un determinato farmaco. Il problema del resto non è certo nuovo e, quale che esso sia, risulta in genere che i sospetti di colpevolezza (come del resto in altri ambiti) sono molto più facili delle prove. Il problema si pone quindi anche per il sildenafil, ormai arcinoto come Viagra, come ci viene ricordato ogni giorno da numerosi e indesiderati (questi sì!) messaggi elettronici che arrivano sul nostro computer. Anche il normale foglietto illustrativo riporta possibili effetti collaterali del Viagra sia “minori”, quali congestione nasale, vampate, nausea, mal di testa, priapismo, che “maggiori” soprattutto i cardiovascolari includenti l’infarto miocardico e la morte improvvisa. Ma perché è difficile definire in modo attendibile il rapporto di causa ed effetto e stabilire la frequenza di un effetto tossico grave? Bisogna che anzitutto ci sia “plausibilità” tra l’azione del farmaco e il tipo di evento avverso. Poi ci deve essere la compatibilità temporale: in genere, quanto maggiore è l’intervallo tra l’assunzione del medicamento e la comparsa dell’effetto tanto minore è la probabilità che sussista una relazione causale. Un giudizio più perentorio richiederebbe inoltre l’attuazione del cosiddetto “dechallenge” (sospensione del farmaco osservando se l’effetto indesiderato se ne va via) e poi il “rechallenge” (riassunzione del farmaco osservando se l’effetto ricompare). E’ ovvio che nel caso di un effetto collaterale letale queste due strategie sono impossibili . Resta dunque la valutazione della compatibilità tra tempo d’assunzione e comparsa dell’effetto. Nel caso del Viagra, tuttavia, l’assunzione del farmaco si accompagna spesso (anche se non necessariamente) allo sforzo rappresentato dall’atto sessuale che, specie in una relazione non stabile, può essere particolarmente vivace ed impegnativo. E poi non si può prescindere dagli eventuali fattori di rischio concomitanti o preesistenti, in primis l’efficienza miocardica e la circolazione coronarica. Ma contano anche l’età oltre che l’integrità di chi lo assume, il dosaggio del sildenafil, la frequenza della sua assunzione, e la possibile interazione con altri farmaci (come alcuni antibiotici, comuni antifungini, calcioantagonisti, barbiturici antidepressivi), con l’alcool o altre droghe e persino con il comune succo di pompelmo. Insomma, stabilire se i gravi avventi avversi siano attribuibili al sildenafil o ad un uso improprio per dosi e durata o all’attività sessuale o alla concomitanza di fattori di rischio cardiovascolari o all’interazione con altre sostanze (medicamentose o non) contemporaneamente assunte è decisamente arduo. Poiché da dati della Food and Drug Administration di qualche anno fa risulta che dei pazienti assumenti sildenafil che vanno incontro a problemi cardiaci i 2/3 li manifestano facendo sesso o poco dopo la conclusione del rapporto, per molte società scientifiche, incluse quelle statunitensi e canadesi, i soggetti  dovrebbero usare il farmaco con cautela o non usarlo: 1) se negli ultimi 6 mesi hanno avuto un infarto, un ictus o un aritmia minacciosi per la vita; 2) se a riposo sono ipotesi (meno di 90/50 mm di Hg) o ipertesi (170/110); 3) se soffrono di angina pectoris instabile; 4) se stanno contemporaneamente assumendo parecchie  sostanze (medicamentose o non).

Titolo originale. Viagra: croce e delizia

TU PAGAMI CHE IO TI OPERERO’: ECCO LA NUOVA ARTE DEL CHIRURGO (25/5/07)

Lo scorso novembre l’urologo prof. Austoni di Milano viene ferito da una decina di colpi di pistola, mirati alle gambe (e forse anche un po’ più in su). Si è ipotizzata la vendetta di un paziente scontento dei risultati scadenti dell’intervento subito (Austoni era esperto anche in operazioni potenzialmente migliorative della sessualità). Quattro mesi dopo colpo di scena: il professore viene arrestato per concussione, ma confinato ai domiciliari per le sue condizioni di salute. L’accusa è cioè quella di avere chiesto dei soldi extra, e talora molti soldi (fino a 40000 euro o più), per garantire che sarebbe stato proprio lui, e senza troppa attesa, il chirurgo operatore. Di questi giorni la notizia, riportata pure dalla stampa nazionale, che numerosi pazienti querelanti hanno ricevuto l’avviso degli avvocati del prof. Austoni che l’urologo avrebbe restituito la somma extra indebitamente incassata. Manca tuttavia nella comunicazione dei legali un accenno a delle scuse e qualsiasi segno di pentimento, una mancanza sottolineata in modo risentito da molti dei pazienti. Fin qui la cronaca. Consideriamo adesso se e per quale motivo c’è davvero da indignarsi. Ammesso che il primario sia veramente il più abile dello staff (cosa possibile, ma non automatica data l’evanescente meritocrazia nei concorsi) è del tutto comprensibile che un paziente cerchi di essere operato personalmente da lui. E’ però altrettanto evidente che questa soluzione non è perseguibile per almeno due motivi. Il primo è che il carico di lavoro per il capoequipe sarebbe materialmente insostenibile ed il secondo è che nessun giovane collaboratore, se a operare è sempre il capo, farebbe mai esperienza sufficiente con ricadute negative su tutti gli altri pazienti che sarebbero inevitabilmente operati da chirurghi poco esercitati e preparati. Ne consegue che un’attenta selezione dei casi più impegnativi da fare operare da chi dovrebbe avere maggiore esperienza è doverosa e non c’è nulla di scandaloso che così sia, anzi. Il vero scandalo è invece che la selezione non si attui in base alla gravità e alla complessità dei casi ma in base ai soldi (“in nero”, ovviamente) che il paziente è disposto a pagare, anche se l’intervento sarebbe senza costi aggiuntivi se la clinica è convenzionata. Questo sì è inaccettabile e risulta particolarmente penoso per i malati con patologia tumorale i quali, più ancora degli altri, vivono di fiducia nella terapia e in colui che concretamente la realizza. Uno dei pazienti in contatto con lo studio legale di cui si avvale il prof. Austoni per attuare il “risarcimento senza pentimento” dice testualmente: ”Di fronte ad una malattia come il cancro si è disposti a tutto pur di essere operati da un luminare. Io ho pagato e non ho denunciato il professore”. Ora però lo stesso paziente non solo vuole il rimborso, ma auspica pure che Austoni debba essere giudicato con tutta la severità che si merita. Purtroppo è noto a tutti che la severità e la certezza della pena, specie per colpe importanti, sono in questo Paese più concetti filosofici che ragionevoli realtà. E d’altra parte se, con buona rappresentanza politica trasversale, siedono regolarmente in parlamento più di una ventina di “onorevoli” (!?) già condannati in via definitiva, ma ancora con stipendio e molti benefits assolutamente inalterati, sembrano difficilmente prevedibili nel prossimo futuro leggi che portino a una punizione pìù adeguata e tempestiva per chi commette dei reati. Chissà se Seneca pensava alla severità della legge quando fa dire a Medea l’arcinoto “cui prodest?”

Titolo originale. Opero io se tu mi paghi