Prof. Giorgio Dobrilla

Il  plasma di convalescenti (“plasma convalescente”) nei pazienti affetti da malattie infettive ha più di 100 anni ed è stato usato contro tetano, rabbia, varicella e, in tempi a noi più vicini, contro Ebola, SARS, MERS e anche influenza. Si tratta spesso di una cura “compassionevole” nei casi di malattia nuova quando ancora c’è mancanza di terapie certe e si spera di ridurre così sintomi e mortalità. Ovviamente, a differenza della inconsistente medicina alternativa, per quella scientifica gli esiti devono poi essere comunque valutati in studi clinici (“trial”) rigorosamente controllati che esigono di confrontare gli effetti del plasma convalescente con quelli indotti da un placebo o da un farmaco aspecifico (cosiddetto “placebo impuro”). Ciò vale anche per quanto attiene all’efficacia dei plasma immuni nel trattamento della COVID-19. Nell’ultimo anno sono state pubblicate molte ricerche con plasma convalescente contro placebo (o terapie standard), oggetto successivamente di una meta-analisi (valutazione che si propone di “pesare” quali-quantitativamente i risultati di più studi diversi) per un totale di 20 mila pazienti. Ebbene, questa meta-analisi ha dimostrato che il plasma immune non ha portato alcun beneficio per quanto riguarda sia la riduzione della mortalità, sia il miglioramento espresso da un calo dei giorni di ricovero e dalla necessità di ricorrere alle terapie intensive con ventilazione meccanica. Un trial controllato randomizzato più recente su oltre 11 mila pazienti è giunto a conclusioni simili, limitato però dal fatto di non essere stato ancora sottoposto ad un processo di revisione alla pari (=da parte di esperti). L’inefficacia del plasma immune nei pazienti con COVID-19 emerge anche da uno studio organizzato dai National Institutes of Health degli Stati Uniti. Infine, anche un trial clinico randomizzato (TSUNAMI), condotto in vari centri italiani e coordinato dell’Istituto Superiore di Sanità, non ha rilevato differenze significative negli esiti clinici in due gruppi di pazienti, uno curato con plasma immune e uno trattato con terapia aspecifica di controllo. In disaccordo con questi risultati piuttosto omogenei viene tuttavia citato un ampio studio condotto negli Stati Uniti (ma anch’esso “pre-print”, cioè non ancora pubblicato) in cui si registrerebbe una certa efficacia del plasma immune nei soggetti affetti dalla COVD-19. Purtroppo, lo studio è “aperto“, cioè non dispone di un gruppo di controllo, lacuna metodologica questa di rilevante importanza, riconosciuta del resto dagli stessi Autori del trial. Alcuni innamorati del plasma convalescente sottolineano che questa terapia avrebbe un basso costo relativo, ma superficialmente sottovalutano che sarebbe problematico un approvvigionamento sufficiente di plasma di convalescenti considerando le molte migliaia di pazienti ricoverati per COVID-19.

Da tempo molti, noi compresi nella rubrica in Alto Adige “Non solo COVID-19!” (23 03 2021), hanno attirato l’attenzione sul dramma che la pandemia da SARS-CoV-2 abbia fatto trascurare e/o ritardare la diagnostica e le cure per altre patologie importanti specie croniche o neoplastiche. D’altronde, era quasi inevitabile che ciò inizialmente avvenisse dato l’impatto emotivo dovuto ad una pandemia virale che ha provocato  nel mondo più di tre milioni di morti. Ma le vittime correlate indirettamente con la pandemia di questo coronavirus sono in realtà molte di più, perché certe patologie non vengono curate tempestivamente come e dove dovrebbero. L’autorevole giornalista de La Stampa (e grande  amico) Piero Bianucci ha fatto recentemente presente che non si deve dimenticare che nel mondo ci sono 19 milioni di nuovi casi di cancro ogni anno, 15 milioni all’anno di persone colpite da ictus che necessitano di terapie intensive e 18 milioni che ogni anno sono colpiti da malattie cardiovascolari, infarto in primis. Considerando solo  queste due ultime categorie l’OMS ha calcolato che la mortalità in era COVID-19 è triplicata. E Bianucci aggiunge:  “Tenendo conto anche dei tumori e delle diagnosi rinviate si può stimare che le vittime della pandemia siano non 3 ma 9 milioni.”. Insomma, a causa del COVID-19  non si è spesso in grado di ricorrere al meglio a diagnosi tempestive e a terapie appropriate che potrebbero salvare milioni di vite. Questi danni indiretti potevano  far temere gravi conseguenze anche per ciò che riguarda i trapianti  d’organo che sono ogni anno non meno di 200 mila. Purtroppo, per il loro numero relativamente piccolo la drammaticità di chi aspetta un organo viene facilmente ignorata. È naturalmente sperabile anche in era pre-COVID-19 che, ove ci sia la necessità di un trapianto urgente (di fegato, ad esempio, in caso di un paziente con  epatite fulminante) non subisca ritardi se l’organo di un  donatore sia disponibile e compatibile. Ma c’è il rischio  che l’accertamento dell’urgenza non sia tempestivo per la “distrazione” dei medici travolti dai ricoveri di pazienti COVID. In questo caso, il ritardo della cura ultraspecifica (il trapianto compatibile!) potrebbe comportare il decesso. All’inizio della pandemia (dati dalla rivista “Trapianti”) la diminuzione dei trapianti è stata in effetti significativa, con un crollo che ha raggiunto quasi il 40%. Fortunatamente, il trend del calo si è presto rovesciato e il numero dei trapianti ha ripreso a salire verso i livelli della fase pre-Covd-19. Altra notizia confortante è che i trapiantati  in cura con immunosoppressivi si possono ugualmente vaccinare e anche che talora  essi risultino inspiegabilmente protetti dal coronavirus SARS-CoV-2. La rivista Nature riporta al riguardo un articolo, segnalato pure dal Prof. Giuseppe Remuzzi attuale direttore del prestigioso Istituto Mario Negri, dove si sostiene che tale protezione dipenderebbe dalla presenza di 6 geni posti sul cromosoma 3. Altra sorpresa positiva è che almeno in Piemonte si è registrata persino una controtendenza. Nel 2019 si sono eseguiti complessivamente 419 trapianti, mentre nel 2020 gli organi trapiantati sono stati di più, in tutto 460: 247 reni, 158 fegati, cuori 26, polmoni 22, pancreas 7. È possibile che in questa controtendenza regionale abbia giocato un ruolo  l’efficienza del Centro Trapianti di Torino, diretto dal prof. Salizzoni,  ricordata  opportunamente da Piero Bianucci.

Capita spesso di sentir usare indebitamente dai giornali o dalla TV che trattano di COVD-19 la parola “siero” come sinonimo di “vaccino”. Tuttavia, siero e vaccino sono tutt’altro che sinonimi ed è meglio fare un po’ di chiarezza. Prendiamola da lontano. La duplice composizione del sangue (solida e liquida) risulta evidente osservando quanto succede durante l’esecuzione della VES  (velocità di eritrosedimentazione). Il sangue reso incoagulabile viene posto in un apposito tubicino verticale (tarato da 0 a 100), e dopo circa 1 ora si nota al fondo del tubicino un sedimento costituito dalla massa corpuscolata (globuli rossi e bianchi, piastrine) caduta per gravità, mentre sopra sta la parte liquida costituita dal plasma. Dalla taratura della pipetta si ricava che di norma la massa corpuscolata è in media a livello 40, mentre al plasma spetta il restante i 60% , con valori lievemente varabili anche  tra uomo e donna. Il siero altro non è che il plasma, privato dei fattori di coagulazione, e si forma spontaneamente se il sangue lo si è lasciato coagulare. Il siero ottenuto da un organismo che ha superato una malattia  è ricco di anticorpi (siero immune). Ad es., sieri immuni ottenuti dal sangue di cavallo o bue guariti dal tetano, si usavano molto per prevenire/curare questa malattia nell’uomo. Oggi però questi sieri immuni vengono sostituiti da immunoglobuline anticorpali, per evitare così reazioni di natura allergica possibili con i sieri di origine animale. Venendo ora ai vaccini, per prima cosa essi non sono prodotti emoderivati, ricavati cioè dal sangue, e non si usano per curare malati già infetti (se non in casi particolari), ma si inoculano (o si danno per via orale) in persone sane per evitare che esse si infettino o che sviluppino la malattia in forma grave. I vaccini si ottengono dunque artificialmente in laboratorio, e si tratta di microrganismi uccisi o attenuati o di antigeni o sostanze prodotte dall’agente infettivo o, infine, di proteine frutto di ingegneria genetica. L’obiettivo di un vaccino, quale che esso sia, è quello di stimolare l’organismo a produrre lui stesso anticorpi contro l’agente infettivo (batteri o virus) e linfociti T, cellule  deputate alla memoria immunologica a lungo termine, in modo che il soggetto resti protetto più a lungo possibile. La durata della protezione risulta variabile a seconda del vaccino e dell’agente infettante. Alcuni vaccini richiederanno un ulteriore “richiamo”, cioè un rinnovo della immunizzazione ogni anno (ad esempio, il vaccino antiinfluenzale), altri dopo una decina d’anni o più (quello anti-tetano, anti-difterite), mentre per altri ancora, come ad esempio per il vaccino contro morbillo, rosolia e parotite il richiamo non è necessario. Per la COVID-19 la durata dell’immunità vaccinale è probabilmente di almeno 6 mesi, ma deve essere ancora stabilita con precisione.

Fino a marzo 2021 risultano deceduti per COVID-19 2,5 milioni di pazienti, ma molti più sono i milioni di sopravvissuti, alcuni guariti senza sequele e altri che lamentano il perdurare di sintomi. La rivista scientifica JAMA riporta che non meno del 50% dei pazienti dimessi dopo l’ospedalizzazione per questa virosi denunciano dei disturbi che possono impedire il pieno recupero delle condizioni di pre-malattia. C’è dunque una crescente consapevolezza che in alcuni ex-COVID esiste una coda della malattia (“long COVID”), di cui le istituzioni sanitarie dovranno tener conto. È naturalmente possibile che tra gli ex-ricoverati per COVID esistano soggetti che si “sentano” malati solo perché incapaci di dimenticare di aver vissuto una malattia potenzialmente letale. È  chiaro, ad esempio, che un individuo da sempre patofobo, che rientra nella categoria dei malati immaginari, dimenticherà più difficilmente di aver “ospitato” nel suo corpo il SARS-CoV-2 rispetto a persone che hanno sempre affrontato con ottimismo eventuali vicissitudini di ordine medico. A parte qualche limitata segnalazione singola, è JAMA che riporta comunque il primo studio sistematico sugli esiti a 4 mesi dalla dimissione di  pazienti ricoverati in precedenza per questa virosi. 478 di questi (su quasi il doppio di soggetti consultati) hanno risposto all’inchiesta attuata per via telefonica. La metà che riportava di avere almeno un sintomo o quelli che erano stati in terapia intensiva venivano invitati pure ad un controllo in ospedale. 177 di 294 ex ricoverati in intensiva accettavano l’invito di sottoporsi a controlli clinici. Le indagini previste includevano un’anamnesi approfondita (che valutava pure la eventuale assenza dal lavoro), una visita clinica, dei  test atti a valutare la qualità di vita, l’entità della fatica, la gravità della dispnea, la TAC ad alta risoluzione del torace, test specifici per valutare la capacità cognitiva, l’attenzione, la memoria, lo stato d’ansia e di depressione, la presenza di insonnia e di stress post-traumatico. In pazienti con sintomi o segni precedenti suggestivi di cardiopatia venivano attuati pure l’ ECG e l’ecocardiografia transtoracica. Riassumendo sinteticamente, il complesso delle indagini consentiva di rilevare i seguenti disturbi: fatica (31%), difficoltà cognitive (38%), dispnea (16%), disturbi del sonno (54%), ansia (23%), depressione (18%), stress post-traumatico (7%), e debolezza muscolare da neuropatia nel 27% dei pazienti precedentemente intubati.  L’eterogeneità dei sintomi (non di rado associati) non suggerisce un approccio unico standard per il follow up e la terapia di questi pazienti “long COVID”. Tuttavia, seguire (e non solo per 4 mesi) e trattare tali “non guariti del tutto” richiederebbe organizzazione e molti soldi che al momento non ci sono. A chi scrive piacerebbe, comunque, un gruppo comparabile di controllo.

È bene ricordare che nel corpo abbiamo decine di miliardi di cellule molto diverse tra loro (neuroni, epatociti, miocellule etc.) nonostante che tutte, globuli rossi a parte, abbiano sui cromosomi del loro nucleo gli stessi geni. Le differenze dipendono da una diversa “espressione” di questi geni, dovuta al fatto che  essi non sono tutti contemporaneamente attivi, ma, a seconda del tipo cellulare, alcuni sono attivi e altri meno attivi o spenti. I geni trasmettono i caratteri ereditari, determinando in buona parte il “fenotipo”, cioè le caratteristiche anatomo-funzionali di un soggetto. Il fenotipo, però, può essere influenzato anche da fattori extra-genici in grado di modificarne l’espressione senza alterarne la sequenza. L’epigenetica (= al di là della genetica) studia proprio questi fattori “extra” (ambiente, dieta, farmaci, stress, movimento, rumori), che  possono pure influenzare l’insorgenza di malattie come  tumori, malattie metaboliche, immunitarie o cardiovascolari, malattie rare. In passato, J.B. de Lamarck (1744-1829) ipotizzava che anche i caratteri acquisiti potessero esser trasmessi ereditariamente, mentre Ch. Darwin (1809-1882), decenni dopo, scopriva che era invece la selezione naturale responsabile della ”apparente” trasmissione dei caratteri acquisiti. Classico l’esempio delle giraffe: queste antilopi dal collo lungo, selezionatesi per mutazione casuale, trasmettono allora per via genetica alla prole questa caratteristica. Ciò le farà arrivare alle foglie dei rami più alti e faciliterà così l’alimentazione e la riproduzione. L’epigenetica, conferma dunque che non esiste la trasmissione ereditaria di un fattore acquisito, ma che invece è possibile la “trasmissione dell’espressione” di uno o più geni Questi possono subire da parte di eterogenei fattori “extra” modifiche a livello del DNA senza cambiarne la sequenza. Tale influenza può avere ricadute  sulle cellule, anche su quelle di identico genoma. Ne è esempio il fatto che gemelli omozigoti geneticamente identici, possono avere un aspetto/destino alquanto diverso, perché le loro cellule, a causa dei fattori epigenetici, possono utilizzare il DNA in modo diverso. Qualcuno ha fatto il paragone con un’orchestra che può interpretare lo stesso spartito (il genoma) in modo differente. Interessante un recente studio di ricercatori lombardi (MI, CO), secondo i quali anche i prematuri durante il ricovero possono risentire di fattori epigenetici, quali stress di vario tipo (acustico, ad es.), che comportano il silenziamento di un gene responsabile del trasporto ematico, e quindi del livello nel sangue, della serotonina che è un neurotrasmettitore coinvolto nella risposta anti-stress. Per divulgare questi concetti difficili in modo corretto, mi sono avvalso della preziosa consulenza del Dr. F. Benedicenti, autorevole Responsabile del Servizio di Consulenza Genetica del nostro Ospedale.