Prof. Giorgio Dobrilla

Circa 50 anni fa ad Ancona si riunivano gastroenterologi da tutta Europa. Tema  del convegno era stabilire quanti esami di routine per la diagnostica epatologica fossero pleonastici. Si concludeva che alcuni esami erano doppioni inutili, in primis le due transaminasi, SGOT (o AST) e SGPT (o ALT). La SGOT è un enzima presente nei mitocondri della cellula epatica, mentre la SGPT si trova in maggior parte nel citoplasma. Subito dopo la scoperta dei due enzimi nel 1955, ad opera dei clinici italiani De Ritis, Coltorti e Giusti, si è ipotizzato un diverso loro significato e un valore diagnostico del rapporto SGOT/SGPT: esso sarebbe 1 in caso di danno epatico virale e maggiore di 2 se dovuto a eccesso alcolico. Di fatto, l’importanza di tale rapporto per definire l’origine dell’epatite è nulla anche perché ci si avvale oggi di ben altri mezzi, senza poi dimenticare la possibile co-esistenza di ambedue le cause. La scarsa utilità di saggiare entrambe le transaminasi non sembri una (discutibilissima) opinione personale: in realtà, non esistono studi clinici rigorosi pubblicati negli ultimi 50 anni che dimostrino l’utilità concreta del doppione. L’inerzia diagnostica è tuttavia una malattia cronica per cui si continua imperterriti a richiedere tutti e due gli enzimi. Un’altra perplessità riguarda il saggio ormai frequentissimo del TSH (ormone ipofisario erroneamente ritenuto spesso tiroideo dai non addetti). Ma dosare il TSH è del tutto immotivato se non si sospetta una malattia della tiroide, endocrinopatia questa piuttosto semplice da diagnosticare clinicamente anche da un medico non specialista. Altro esempio di errore costoso oltreché inutile è quello di insistere con esami di laboratorio e strumentali quando la diagnosi è già certa e ulteriori conferme sono del tutto pleonastiche. La questione “esami inutili” è stata affrontata recentemente dagli ematologi USA nell’ambito della campagna “Choosing wisely” (Scegliere saggiamente) sentendo anche il parere di specialisti di ben 65 società diverse già impegnate in raccomandazioni atte a risparmiare test irrilevanti. Le raccomandazioni principali sono cinque: 1. No a tecniche di imaging nell’embolia polmonare a meno che il sospetto non sia molto forte, 2. No ai test di trombofilia di routine in sospetto di infertilità; 3. No a emocromo/esami ematochimici se gli stessi sono stabili da tempo (e non è intervenuto un fatto nuovo); 4. No a trasfusioni di globuli rossi in assenza di instabilità emodinamica; 5. No a Pet, TAC o RM come follow up di routine in pazienti oncologici asintomatici, se non è individualmente indicato. Risparmio intelligente che consentirebbe di largheggiare con esami meno gettonati ma molto utili per più di un motivo, come la proteina C-reattiva e l’uricemia. Raccomandazioni “medie”, naturalmente, da modulare caso per caso.

Nel bene e nel male gli americani ci sorprendono sempre e non è un caso se per sottolineare le loro stravaganze si è coniato il termine “americanate”. Tuttavia, verrebbe da pensare che nelle cose più serie, come  le elezioni presidenziali, la stravaganza lasci il posto a un maggior rigore  anche formale. E “invece no”, Tra coloro che corrono per la Presidenza c’è ad esempio Donald Trump, miliardario irruente e ineffabile, quasi simpatico per la sua palese rozzezza politica. Invece di volare alto prospettando azioni equilibrate per affrontare problemi gravi interni e internazionali, il nostro tycon auspica solo soluzioni drastiche che rassomigliano più a operazioni belliche (di fatto irrealizzabili) che a soluzioni politiche. Solo lui, nell’arco di qualche giorno, poteva  litigare con il Papa e ripescare frasi e toni di Benito Mussolini. Ma vera americanata sembra essere la campagna elettorale di un concorrente poco noto in Europa e sicuramente perdente. Mi riferisco a Zoltan Istvan, scrittore di fantascienza, (auto)consideratosi futurologo, collaboratore freelance di Huffington Post e del National Geographic.  Questo giovane candidato del ‘73 per  ambire alla presidenza degli Stati Uniti  ha  fondato il Partito del “Transumanesimo”, un termine coniato da J. Huxley già nel  1957 per  indicare “l’uomo che rimane umano, ma che trascende se stesso, realizzando le nuove possibilità della sua natura umana.” In termini meno confusi,  i progressi tecno-scientifici potrebbero potenziare gli aspetti positivi della condizione umana e annullare quelli negativi come malattie,  invecchiamento e morte. Ma che c’entra questo movimento con la campagna elettorale per la Presidenza degli Stati Uniti? C’entra perché Zolta Istvan fa balenare la possibilità di potenziare la ricerca soprattutto sulla “crionica”, ossia sull’uso delle bassissime temperature per mantenere intatti i corpi surgelati dei deceduti fino al momento in cui si sarà scoperto come curare la causa del loro decesso. Insomma, una campagna per l’immortalità, anche se non immediata. A far cigolare il programma del futurologo è che fino ad oggi questa conservazione con “risveglio” in perfette condizioni risulta impossibile. La rivista Cryobiology segnala una nuova tecnica che consente di riportare a temperatura ambiente senza danni il cervello, ma quello di conigli  ibernati a -135, ed è ancora troppo poco. Due riflessioni a caldo: ce lo vedremmo un presidente degli Stati Uniti che ha in programma l’immortalità futura dell’uomo più che la riduzione attuale di morti per guerre e denutrizione? Secondo, dati i drammi cui stiamo assistendo, siamo veramente certi che sarebbe un bene ritornare in questo mondo? Eppure, c’é già una cinquantina di ibernati in azoto liquido negli Stati Uniti (un po’ pochini per garantire l’elezione a Presidente!).

Tutti credono di sapere che il colesterolo fa male e  che quello “cattivo è l’LDL, acronimo che sta “per low density lipoptrotein” (ossia lipoproteine a bassa densità). Il dato è stato riconfermato da molti studi a partire dal 1948, anno in cui si é avviato lo studio “Framingham” riguardante 5.209 soggetti e divenuto obbligatorio punto di riferimento. Altre successive ricerche suggerivano che negli anziani con più di 65 anni con alti valori di LDL, specie se associati ad alto valore di trigliceridi, è maggiore non solo il rischio ma pure la  mortalità coronarica. Dieta, esercizio, aspirina e statine diventavano pertanto raccomandazioni “forti” (utili ai cittadini, e certo gradite dai produttori di medicinali e di alimenti anticolesterolo). Scrivevo tuttavia l’anno scorso (25/1/2015) che le LDL sono non “cattive” di per sé, ma che anzi risultano essenziali per far giungere il colesterolo all’interno degli epatociti. Solo se in eccesso nel sangue (in primis per cause genetiche e poi alimentari) esse possono invece infiltrare le pareti dei vasi favorendo così la coronarosclerosi. A regolarne la concentrazione plasmatica ci pensano dei “recettori” specifici posti alla superficie delle cellule epatiche, deputati proprio a rimuovere dal sangue le LDL in eccesso. È pertanto in arrivo l’autorizzazione alla commercializzazione di un farmaco iniettivo che abbassa le LDL impedendo che questi recettori epatocitari siano disattivati, e quindi favorendo la rimozione delle LDL.

Una meta-analisi di 19 studi (casistica di 68 mila soggetti) attuata da cardiologi di 17 Paesi coordinati da Uffe Ravnskov, pubblicata nel 2016 su BMJ open, sconvolge queste certezze. Dalla analisi dei 19 studi di coorte emergerebbe infatti una correlazione inversa tra LDL e mortalità in ben il 92% degli anziani partecipanti allo studio. Vale a dire che sembrano morire di meno gli anziani con LDL più elevate. Per gli autori della ricerca (oltre a Ravnskov colleghi britannici, irlandesi e statunitensi) «questi dati suggeriscono di ridurre l’allarmismo sul colesterolo in termini di malattie cardiache, aumentando invece il livello di attenzione sulla resistenza all’insulina, il fattore di rischio più importante per molte malattie croniche». E ancora: «Abbassare il colesterolo con i farmaci come prevenzione cardiovascolare “primaria” [in soggetti non cardiopatici, NdA] in chi ha più di 60 anni è uno spreco di tempo e risorse». Queste conclusioni possono non valere per la prevenzione “secondaria”, cioè in soggetti già cardiopatici, e per i non anziani, ma invitano comunque alla prudenza interpretativa degli studi clinici. Conviene ribadire che dieta sobria, esercizio fisico e abolizione del fumo restano i veri cardini nella lotta per la prevenzione della malattie cardiovascolari. Guardare meno la TV  e muoversi di più.

La vita media aumenta e si fanno oggigiorno più esami di una volta (non di rado “inappropriati”): ambedue questi fattori giustificano il riscontro sempre più frequente nei referti di laboratorio, specie in ultracinquantenni, di una “gammapatia monoclonale” (GM). La scoperta è spesso casuale, quando si esegue l’elettroforesi delle proteine, il cui grafico mostra che una delle frazioni proteiche in area gamma (alla destra del grafico)dà luogo ad un picco paragonabile ad una tenda a stretta base di impianto. Tale picco esprime una abnorme produzione di immunoglobuline anticorpali da parte di un unico clone (=stirpe) di linfociti B/plasmacellule eguali tra loro presenti nel nostro midollo osseo. Nella maggioranza dei pazienti la causa rimane ignota e la situazione clinica e laboratoristica rimane invariata e si parla allora di GM “benigna” o “di incerto significato” (MGUS, nell’acronimo inglese). Negli anni si può tuttavia osservare lo sviluppo di una patologia importante quale in primo luogo plasmocitoma (o mieloma), leucemia plasmacellulare, morbo di Waldenström, linfoma, amiloidosi. Al momento del riscontro della GM, i soggetti sono dunque in gran parte asintomatici e oggettivamente sani, ciò che però non consente come appena detto di escludere al 100% che una delle malattie su menzionate si sviluppi anche a distanza di parecchi decenni. Tale evoluzione sfavorevole riguarderebbe il 17% dei casi a 10 anni e il 30% dopo 25 anni. In ogni modo, l’esclusione di una co-patologia già presente negli asintomatici con GM deve basarsi su una serie di esami che sarà più o meno approfondita a seconda del singolo paziente e dei suoi personali fattori di rischio (in primis età e familiarità onco-ematologica). Di base il medico si limiterà pertanto a richiedere analisi molto comuni come emocromo, VES, proteina C-reattiva, test di funzione epatica e renale, saggio delle immunoglobuline del siero, calcemia e proteine anomale nelle urine (ad es., quella cosiddetta di Bence Jones). Se esiste qualche sospetto anche vago potrebbe essere opportuna una biopsia midollare mediante ago-aspirato, una radiografia dello scheletro o una Risonanza Magnetica, il dosaggio nel sangue delle catene proteiche costituenti le immunoglobuline, distinte in leggere (Kappa e Lamda) e in pesanti (IgG, IgM, IgA,IgE e IgD). Per i soggetti con GM di incerto significato non é né prevista né necessaria una terapia. Tuttavia, la possibile latenza anche di decenni prima che nei soggetti con GM affiori una malattia specifica rende necessario un controllo periodico clinico e di laboratorio. Orientativamente, è sufficiente all’inizio un controllo ogni 6 mesi, intervallo che può allungarsi e diventare annuale o anche ogni due anni se il paziente rimane asintomatico e se la gammapatia monoclonale non mostra variazioni significative.

È ben nota l’importanza delle biopsie nella diagnostica in generale e, in particolare, in quella dei tumori. Le biopsie tecnicamente più semplici riguardano le lesioni esterne, come quelle della cute e dei linfonodi superficiali. Meno agevoli, ma ancora “facili”, le biopsie di lesioni mucose all’interno di cavità comunicabili con l’esterno (e quindi passibili di visualizzazione endoscopica come le cavità gastrointestinali, bronchiali e genito-urinarie). Non impossibili ma più complesse sono le biopsie di organi interni, come fegato, rene, cuore, Queste ultime si sono giovate dell’avvento delle tecniche di immagine (Ecografia, RM, TAC) che consentono prelievi non più alla cieca ma mirati ad una zona specifica.  Grazie alle biopsie così “guidate” è ora possibile prelevare frammenti di tessuto anche in organi alquanto difficili come il pancreas o il cervello. Con un pizzico (moderato) di orgoglio nazionale, mi si consenta di rammentare che la prima biopsia del fegato è stata ideata mediante aspirazione con ago apposito dall’italiano Giorgio Menghini, nota all’estero come “one second liver biopsy”, a sottolineare che l’asporto del frammento epatico richiedeva soltanto un secondo. Ogni biopsia è pur sempre un intervento mini-invasivo non del tutto scevro di qualche rischio intrinseco (anomalie strutturali non previste dell’organo, emocoagulazione difettosa) ed estrinseco (manualità/esperienza di chi la attua). Grande interesse, dunque, ha destato l’annuncio del Dr. David Wong al convegno 2016 della “American Association for the Advancement of Science”. Questo oncologo della Università di Los Angeles ha riferito di un rivoluzionario test non invasivo per la diagnostica tumorale etichettato come “biopsia liquida”. Ed infatti il test viene eseguito su poche gocce di saliva (o di sangue), risultando indolore per il paziente e prezioso per la rapidità con cui si ottengono le informazioni (in meno di 15 minuti) e per il basso costo (approssimativamente 20 euro). In concreto, la “biopsia liquida” permetterebbe di rilevare, se presenti, frammenti del DNA derivanti dal tumore, con un’affidabilità diagnostica del 100%. Inoltre, vantaggio certamente non marginale, l’esame può essere effettuato in tempo reale nell’ambulatorio del medico o in farmacia o persino a casa del paziente. Le prime esperienze riguardanti il cancro del polmone sono state così convincenti da far prevedere l’approvazione da parte della FDA statunitense e la diffusione del test anche in Inghilterra nel giro di qualche anno. Secondo Wong è probabile la biopsia liquida risulti utile anche in altri tumori, in primo luogo nel cancro del pancreas e, magari, che essa possa svelare più tipi di cancro contemporaneamente. Ma per chi scrive, prima di entusiasmarsi, è meglio per il momento camminare con i piedi di piombo.