Prof. Giorgio Dobrilla

Per prevenire l’embolia in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV), cioè non dovuta a malattia reumatica o a protesi mitralica, non esiste solo il coumadin. Già nel 2011 segnalavamo l’arrivo di apixaban, dabigatran e rivaroxan, agenti i cui vantaggi sul coumadin sarebbero: 1. Non necessità di controlli periodici ematici per monitorare l’INR (da mantenersi tra 2 e 3); 2. Rischio ridotto di embolia, emorragia e decessi; 3. minore interazione con farmaci e cibi. Mentre il coumadin riduce la disponibilità di vitamina K (uno dei fattori di coagulazione), i nuovi anticoagulanti inibiscono il cosiddetto “fattore X-attivato” e quindi la formazione di trombina, proteina specificca capace di convertire il fibrinogeno circolante solubile in fibrina insolubile (“conditio sine qua non” del trombo). Essi sono indicati specie nei fibrillanti ad alto rischio (pregressi ictus o TIA, età over 75, diabete, ipertensione, scompenso cardiaco). A questi 3 agenti si deve ora aggiungere l’edoxaban, che ha le stesse indicazioni. Ogni progresso, se documentato, è benvenuto, dato che più di 6 milioni sono i pazienti con FANV in Europa, e che il trombo-embolismo da trombosi venosa profonda fa registrare più di un milione di eventi/anno, con 370 mila decessi. L’edoxaban, già approvato dalla FDA e commercializzato in Giappone, Stati Uniti e Svizzera, è stato da poco raccomandato per l’approvazione in Europa dall’ EMA e la presenza nelle farmacie italiane è prevista per il  2016. L’approvazione deriva dai risultati di due studi clinici (di fase 3) pubblicati dal New England Journal of Medicine e attuati in 29.000 pazienti con FANV ad alto rischio, reclutati in più di 1000 centri di una cinquantina di Paesi. Da un monitoraggio a lungo termine (in media 3 anni) di pazienti con FANV o affetti da trombosi venosa profonda, trattati con edoxaban alla dose di 60 o 30 mg/die, risulta che l’efficacia di cura è “non inferiore” a quella del coumadin nella prevenzione dell’ictus, ma superiore a quella del coumadin quanto a prevenzione dei sanguinamenti (- 20%) e a riduzione della mortalità cardiovascolare(- 14%). Questi studi rigorosi e su casistica così ampia sembrano convincenti, ma chi scrive preferirebbe disporre di studi comparativi non tra edoxaban e coumadin, ma tra edoxaban e i 3 succitati antitrombina, i quali pure avevano dimostrato analoghi vantaggi sul coumadin. Questo per escludere che si tratti dell’ennesimo farmaco “me-too” (letteralmente “anch’io”), cioè medicinale fotocopia simile ma non migliore dei precedenti, in grado tuttavia di espandere il mercato e quindi i costi sociosanitari. Dato l’eccesso di eventi emorragici segnalato nei trattati con i precedenti anti-“fattore X-attivato” , una sorveglianza post-marketing nei soggetti trattati con edoxaban è inoltre altamente auspicabile.

Sono comprensibili le preoccupazioni di medici e cittadini circa la possibile riduzione della spesa sanitaria. Par di capire che i risparmi andrebbero realizzati standardizzando soprattutto le spese nelle diverse regioni e limitando le richieste “inappropriate” dei medici di medicina generale (MMG), i quali prescriverebbero troppi esami immotivati sia strumentali (il 40 % degli esami radiologici -in primis RM e TAC- sarebbe inappropriato per C. Bibbolino, segretario del Sindacato nazionale area radiologica) che di laboratorio. Nessuno è perfetto e i medici non fanno eccezione, per cui non si può escludere che una quota delle loro richieste sia ingiustificata, ma è anche vero che i  MMG devono pure tener conto di ciò che Cornaglia Ferraris scriveva un paio d’anni fa: “Se prescrivo un esame in più nessuno mi dirà nulla. Per uno in meno, invece, il rischio d’essere denunciato diventa una quasi certezza. Dunque prescrivo tutto, anche se so che non serve”. Questo timore è una delle cause della “medicina difensiva” che da noi non ha fortunatamente le dimensioni vigenti in altri Paesi. A tale fenomeno concorrono anche non pochi pazienti  pseudo-informati  o influenzati da ciò cha hanno trovato in rete, i quali sempre di più insistono per ottenere prestazioni immotivate e magari rischiose (ad esempio, una TAC addominale non necessaria espone inutilmente a un rischio radiologico pari a quello di centinaia di radiografie del torace). Se il MMG non li accontenta, i pazienti ritengono di essere privati di un loro diritto e il rifiuto incrina il rapporto medico-paziente tra l’altro non sempre ottimale. L’idea del risparmio in Sanità è buona cosa, ma le difficoltà certo non mancano. Intanto, se è giusto chiedere ai MMG di giustificare le proprie prescrizioni, c’è pure da chiedersi chi saranno i controllori preposti a verificarne le indicazioni e chi controllerà poi l’appropriatezza di giudizio dei controllori. In secondo luogo, ma non meno importante, è sempre il rapporto medico-paziente che va assolutamente tutelato. Crediamo doveroso al riguardo ricordare la definizione di salute data dall’OMS: “Uno stato di completo benessere fisico, mentale e sociale e non la semplice assenza dello stato di malattia o infermità”. Ciò comporta il seguente dilemma: la richiesta da parte di un MMG di esami in apparenza inappropriati e ciononostante prescritti per obbligo che il medico ha di tranquillizzare un paziente che vive nel terrore di patologia oggettivamente inesistente, sarà egualmente da considerarsi ingiustificata e sanzionabile? Ancora, come dovrà regolarsi il MMG se uno specialista ospedaliero suggerirà al paziente degli accertamenti che però sarà lui a dover prescrivere? Chi risponderà della eventuale inappropriatezza? In ogni modo, per limitare le conseguenze negative che il rifiuto di prescrizione avrebbe sul rapporto medico-paziente (un caposaldo della “good clinical practice”!) sarebbe necessario che il MMG avesse maggior tempo da dedicare al paziente per spiegargli perché è bene evitare esami inutili. Purtroppo, ai MMG e a quelli ospedalieri (con discutibili eccezioni) viene di continuo richiesto di ridurre il tempo di una visita o di un esame. Naturalmente, risparmiare conservando una Sanità di livello senza che soprattutto le fasce meno agiate ci rimettano, non è di facile soluzione. Sembrerebbe comunque doveroso che ogni iniziativa di politica sanitaria nascesse da un confronto leale Governo-Regioni con il concorso almeno consultivo dei medici stessi, i quali al contrario spesso non sono coinvolti. L’“esame giusto, al paziente giusto e nel momento giusto“, ai fini di risparmiare senza conseguenze per i cittadini, potrebbe forse essere dunque facilitato da gruppi di lavoro che non escludano a priori i medici (ospedalieri e non) dalla normativa. Solo se responsabilizzati, convinti e non solo “controllati”, essi potrebbero dare un contributo significativo. Probabilmente i medici collaborerebbero meglio pure se la meritocrazia nelle scelte politico-sanitarie (riguardanti anche gli amministratori!) fosse un parametro rispettato. Infine, resta aperta la questione se alcune fasce sociali privilegiate non dovrebbero concorrere in qualche modo alla spesa sanitaria, rinunciando all’esenzione totale, ma questo è un discorso squisitamente politico sul quale il disaccordo è da considerarsi scontato.

È banale ricordare che una vita attiva, associata ad una dieta ricca di verdure e frutta e caloricamente sobria, tale cioè da non favorire il sovrappeso o peggio ancora l’obesità, è cosa buona. L’attività fisica, sportiva o no, è certamente seguita da tangibili benefici biologici, psicosomatici e osteoarticolari. È al contrario assodato che la sedentarietà è negativa e correla persino con un aumento di mortalità. Tra la sedentarietà e l’attività sportiva c’è tuttavia una via di mezzo, cioè un movimento fisico lieve-moderato grazie al quale interrompere la vita sedentaria. Stranamente, i benefici di queste attività “leggere” con cui interrompere le nostre abitudini negative sotto il profilo della dispersione energetica, come lo stare davanti al televisore o al computer, non sono state studiate a dovere. Ci ha pensato un gruppo di ricercatori americani di Salt Lake City, i quali nel 2015 hanno pubblicato anticipatamente prima on line e poi sul “Clinical Journal of the American Society of Nephrology” una ricerca ad hoc, coinvolgendo 3.626 soggetti sia sani che affetti da nefropatia cronica. Il monitoraggio medio dei soggetti inclusi nello studio è durato circa 3 anni. Obiettivo primario della ricerca era quello di verificare in quale misura la mortalità di sani e nefropatici abituati alla sedentarietà prolungata possa essere modificata non da sport impegnativi ma da una attività fisica minima utile a interrompere periodicamente la “pigrizia”. Mentre un’attività a bassa intensità non sembrerebbe influire granché, lo studio dimostrerebbe che alzarsi dalla sedia “anche solo per due minuti ogni ora” riduce la mortalità del 33% nella popolazione sana e del 41% nel gruppo dei nefropatici. Queste cifre sembrano davvero strabilianti suggerendo che un sacrificio minimo rateizzato è in grado di produrre vantaggi consistenti. Infatti, almeno per quanto attiene alla mortalità, interrompere pochi minuti all’ora lo stare seduti, sarebbe più vantaggioso dell’attività sportiva che teoricamente fa bruciare più calorie. Ad esempio, una partitina di calcetto fa bruciare circa 1000 calorie, un’ oretta di corsa  800, e anche con altri sport amatoriali (tennis, bicicletta, nuoto) le calorie bruciate ogni ora oscillano dalle 400 alle 600. La mortalità sembrerebbe quindi prescindere largamente dalle calorie che si perdono svolgendo attività fisica. Scrive al riguardo il coordinatore della ricerca che sottrarre alla pigrizia 2 minuti ogni ora facendo una passeggiatina o salendo qualche rampa di scale può allungare la vita. Ciò che rende perplesso chi scrive è che la mortalità dipende non solo dalla sedentarietà ma da molte altre cause e, come accade per ogni fenomeno multifattoriale, è difficile definire il peso di ogni singolo fattore. Ma il messaggio, nel complesso, va  nella giusta direzione.

Già nel 2007 abbiamo trattato su questo giornale alcuni aspetti strettamente medici correlati con l’uso della “marijuana” o “cannabis” (ma esistono molti altri nomi: hashish, charas, bhang, ganja, dagga), ricordando che in terapia si usano solo i cannabinoidi derivati dalla variante THC della pianta Cannabis sativa. Auspicavamo allora che la marijuana fosse liberalizzata a fini terapeutici senza costo alcuno per i pazienti. Oggi la cannabis torna in prima pagina per la proposta dell’On. Della Vedova, sottosegretario agli Esteri, affinché essa venga liberalizzata/regolamentata, “almeno alla pari di quanto avviene per alcolici e sigarette”. Sotto il profilo medico conviene ribadire che la cannabis è realmente efficace nel controllare il dolore neuropatico (originato cioè per patologia delle stesse fibre nervose) dei malati di sclerosi multipla e più in generale il dolore neoplastico, come pure la nausea e il vomito nei pazienti tumorali in chemioterapia. A conferma che i cannabinoidi siano “molto adatti” ad un uso terapeutico concorre pure una considerazione che definirei “teleologica”, derivante dalla scoperta nel nostro cervello di zone ricche di recettori predisposti a rispondere ai cannabinoidi endogeni, una sorta di  marijuana (chimicamente diversa) fatta in casa, prodotta cioè dal nostro stesso sistema nervoso.  Questi recettori già “allenati” a reagire ai cannabinoidi endogeni sembrano lanciare il seguente messaggio ai medici: “Non siamo qui per niente: approfittate quindi di noi quando dolore, nausea, vomito sono insopportabili e l’azione degli antidolorifici e antinausea classici non sono più sufficienti”.

La cannabis è ora al centro dell’attenzione per l’abuso crescente che se ne fa, per i pericoli immediati e a distanza specie nei giovani (con cervello in formazione) e per evidente interesse della criminalità organizzata a espandere ulteriormente il mercato delle droghe. Nonostante in passato la politica sia stata spesso divisa su temi sociosanitari, questa volta la proposta di Della Vedova – e ben lo riporta tra gli altri Alessanfra Arachi sul Corriere- ha ricevuto consensi piuttosto trasversali, con l’adesione di 218 parlamentari (PD, SEL, e, Movimento 5 Stelle, ma anche di parte di Forza Italia e di Forza Civica), un’adesione largamente bipartisan (salvo eccezioni, in primis di Salvini, Giovanardi, Lupi, Gasparri e Meloni, tutti decisamente contrari). Secondo i fautori del progetto di legge la legalizzazione della marijuana sarebbe un’efficace lotta contro le mafie operanti del settore stupefacenti, anche alla luce dell’inutilità del proibizionismo già verificata in altri settori. Secondo gli oppositori, liberalizzare la cannabis, comporterebbe invece un aumento dei danni psicosomatici soprattutto nei giovani e favorirebbe il ricorso (non provato per altro) a droghe più pesanti. Di nuovo in ottica medica, il noto immunologo Giuseppe Remuzzi segnala che 1 su 6 adolescenti corre di fatto il rischio di assuefarsi alla marijuana e che coloro che ne fanno uso frequentemente sono pure più vulnerabili ai sintomi di astinenza (ansia, irritabilità, disturbi del sonno). Nell’adolescente che ha fumato il rischio riguarda in particolare la guida di scooter, come comprovato dagli incidenti provocati che nei fumatori risultano aumentati di 3-7 volte. Contrario alla liberalizzazione anche Umberto Tirelli, Direttore del Centro di Riferimento Oncologico di Aviano, il quale sottolinea inoltre che lo spinello è passato dal 5% di principio attivo presente negli anni ‘70 al 50-80% di oggi. Insomma, dall’uso terapeutico dei cannabinoidi, che è fuori discussione, l’interesse ha traslocato in ambito sociopolitico, dove per altro molta gente che parla di mariyuana sa poco di farmacologia, e di eventuali vantaggi e rischi per la salute, immediati e a distanza. Non è ben chiaro comunque in qual misura si potrebbe coltivare lecitamente qualche pianta di cannabis in casa o se saranno ammessi dei club ristretti di fumatori. Insomma, “legalizzare” è una parola vaga e insufficiente se non si definiscono meglio i pro e i contro con l’aiuto di consulenti competenti e indipendenti. È auspicabile pertanto che la regolamentazione non consenta zone d’ombra interpretative, come spesso avviene.

Tra il 10 e il 20% della popolazione adulta in Occidente soffre di colon irritabile (CI). Si è già scritto che la patogenesi della malattia è molto complessa, ciò che rende difficile un trattamento efficace “una volta per tutte”. Difficoltà ulteriore è rappresentata dal fatto che nel CI l’alvo oscilla spesso dalla stitichezza alla diarrea, con intervalli più o meno lunghi di regolarità. La cura che funzionasse nelle fasi di diarrea non potrà chiaramente andar bene nelle fasi di stitichezza e viceversa. Una quota psicosomatica non di rado c’è, ma sarebbe sbagliato considerare “immaginari” i disturbi del paziente. Qualcuno ipotizza pure una sensibilità al glutine diversa dalla celiachia. Di recente, l’Associazione Italiana del Farmaco ha segnalato che la Food and Drug Administration ha approvato 2 nuovi trattamenti per la variante diarroica di CI. Il primo è a base di “eluxadoline”, composto che agisce attivando i neuro-recettori deputati a ridurre le contrazioni intestinali che nei malati di colon irritabile con feci molli o diarrea risultano “esuberanti”. Due studi controllati, in cui tale farmaco era confrontato in doppio cieco con il placebo in 2425 pazienti, hanno documentato la maggiore efficacia clinica dell’eluxadoline (una compressa 2 volte al giorno per 6 mesi) nel ridurre il mal di pancia e nel migliorare la consistenza delle feci. Effetti collaterali infrequenti dell’eluxadoline sono stipsi, nausea e spasmo dello sfintere di Oddi situato alla fine del dotto biliare principale. Il secondo trattamento con l’antibiotico rifaximina è suggerito in base all’esito di 3 studi controllati in doppio cieco versus placebo per un totale di 1894 pazienti. In caso di riacutizzazione dei sintomi (spasmi e feci molli) i pazienti assumevano una compressa 3 volte al giorno per due settimane. Anche in questo caso netta la superiorità del farmaco sul placebo. Effetti collaterali erano nausea e aumento delle transaminasi di grado lieve. La rifaximina è da tempo disponibile in Italia benché con altre indicazioni, mentre l’eluxadoline è di prossima commercializzazione (oltre che in Italia in Francia, Spagna, Inghilterra e Giappone). Ben vengano nuove terapie per il colon irritabile specie se originate da studi solidi e su casistica così ampia, ma qualche riserva sulla portata concreta rimane, in primis per il fatto che nel colon irritabile si ha alternanza di diarrea e stitichezza e, in quest’ultima evenienza, nessuno dei due farmaci sarebbe comunque indicato. In secondo luogo, delusioni precedenti (anche nell’esperienza personale con altri agenti inizialmente promettenti) ci dicono che la portata dei progressi terapeutici quanto ad efficacia e sicurezza può venire confermata solo dai grandi numeri raggiungibili unicamente monitorando i pazienti trattati post-commercializzazione.