Prof. Giorgio Dobrilla

Dati gli attuali progressi della diagnostica sembra incredibile che esista ancora oggi un 3-5% di pazienti con metastasi tumorali nei quali l’origine del cancro rimane sconosciuta. Un autorevole editoriale di anni fa si chiedeva persino se non poteva trattarsi di un tipo peculiare di cancro, con proprietà biologiche tali da causare una disseminazione rapida, a prescindere dalla sede di partenza. I fattori di questo “mimetismo” di alcuni cancri sono eterogenei, e tra questi possibili ci sono anomalie cromosomiche o peculiarità di vascolarizzazione del tumore primario. Ciò richiede di procedere dedicando particolare attenzione al singolo paziente, anche  al di fuori di linee guida standard. In donne con metastasi nel linfonodo ascellare ma con mammografia ed ecografia negative è ad  esempio ineludibile una risonanza magnetica (RM): se tale esame risulta anch’esso negativo, un cancro del seno diventa altamente improbabile. Una RM va attuata automaticamente anche in pazienti con cancro d’origine non ancora definita che siano affetti da insufficienza renale. La tomografia ad emissione di positroni (PET) sarebbe invece opportuna in pazienti con linfoghiandole del collo che istologicamente risultino invase da cellule squamose: si scoprirebbe un cancro del polmone nel 50% dei casi. Si è pure ipotizzato che una PET speciale attuata con fluoro-desossifruttosio potesse essere utile grazie all’alta sua  sensibilità e specificità (80%), ma mancano al riguardo ampi studi prospettici di conferma. Le procedure invasive (broncoscopia, gastroscopia, colonscopia, eco-endoscopia) vanno pure messe in atto ma non “alla cieca” e solo se eventuali sintomi del paziente orientano segnatamente verso organi specifici. I cosiddetti marcatori tumorali (CEA, CA125, CA19/9, CA27.29, CA 15.3), preziosi nel monitorare il decorso e nel rilevare recidive tumorali, sono invece scarsamente utili per individuare l’origine di un cancro, fatta eccezione per il PSA nei pazienti con metastasi ossee (benché questo antigene non sia specifico del cancro ma solo della prostata). Lo stesso dicasi per l’alfa-fetoproteina, quando è forte il sospetto di carcinoma epatico. I test immunoistochimici, che prevedono l’uso di anticorpi da usare sul campione biotico, potenziano le informazioni ricavabili dalle comuni biopsie, ma la loro specificità (= negatività nei sani) è tuttavia modesta. È  già un successo con questi esami il riconoscimento nel 25% dei pazienti con metastasi della sede primitiva del tumore. Poco efficaci anche le tecniche biomolecolari/genetiche più sofisticate e di non comune disponibilità. Un recente studio promettente sembra essere quello sostenuto dalla fondazione  AIRC di studiosi del laboratorio guidato da Manuela Ferracin al Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale dell’Università di Bologna in stretta collaborazione con l’Unità di Anatomia Patologica del Policlinico di Sant’Orsola. Questi ricercatori hanno messo a punto un test molecolare basato, su piccole molecole di RNA (microRNA) che contengono al loro interno informazioni genetiche specifiche. Dato che le cellule metastatiche mantengono alcune caratteristiche riconducibili al tessuto di origine, mediante l’analisi di un insieme di microRNA diventerebbe possibile  individuare l’origine del cancro primario. L’eventuale mancata identificazione di questo rende comunque più problematica ancora la terapia. Nei pazienti con tumori di origine sconosciuta la sopravvivenza è maggiore se le metastasi sono linfonodali  o peritoneali (14-16 mesi) e minore se si tratta di metastasi viscerali. In sintesi, la maggioranza dei pazienti nei quali sfugge  la sede primaria, la neoplasia risulta meno curabile rispetto a quella dei pazienti nei quali l’origine viene individuata. Un test molecolare messo a punto a Bologna (pubblicato sulla rivista Molecular Oncology). potrebbe migliorare i tempi e modi della terapia in malati di questo tipo. Stiamo a vedere, non dimenticando l’assoluto valore della prevenzione e quindi evitando “sempre e comunque”, fattori riconosciuti di cancro, fumo in primis e abuso alcolico

Continua a circolare ciclicamente su media, web e cellulari che la dieta priva di glutine necessaria agli affetti da celiachia (C), nota anche come enteropatia da glutine, possa giovare pure a chi tale malattia non ce l’ha. Di fatto, quasi il 50% degli acquirenti di prodotti privi di glutine non sono celiaci e il mercato ne gode: nel 2020 esso è stato stimato intorno ai 4,7 miliardi di dollari. La C è una malattia su base immunitaria scatenata dal glutine presente in alcuni cereali (frumento, orzo, avena, farro, segale) che, quando assunti, provocano una reazione infiammatoria della mucosa dell’intestino tenue. Ne consegue l’atrofia dei “villi” che sono strutture essenziali per aumentare di molto la superficie mucosale (senza di essi l’assorbimento del cibo sarebbe insufficiente). I sintomi della C sono molto variabili: accanto a soggetti a lungo asintomatici, ci sono infatti forme contrassegnate da malassorbimento, anemia e rallentata crescita. Pure il rischio tumorale nei celiaci (anche asintomatici) aumenta moderatamente con gli anni di malattia. In Italia ci sono circa 120 mila malati di C, ma  la cifra di coloro che ignorano di esserlo è verosimilmente 5 volte maggiore. È dunque razionale ed essenziale anche per i celiaci asintomatici evitarne l’ingestione e usare magari farine non tradizionali (ad es. quella di amaranto e grano saraceno). Fortunatamente i prodotti commerciali senza glutine sono oggi facilmente reperibili nei  supermercati di tutto il mondo e in molti Paesi è pure in aumento un numero sempre maggiore di ristoranti che offrono diete senza glutine. L’Associazione Italiana Celiachia (AIC) ha dato il certificato “gluten free” (=senza glutine) a migliaia di ristoranti, trattorie e tavole calde, ed esistono pure hotel per celiaci  e persino viaggi programmati senza glutine rintracciabili in rete o consultando la AIC. Pure in Trentino-Alto Adige numerosi hotel/ristoranti hanno  il “marchio AIC”. È  stato tuttavia sollevato il sospetto di una possibile forzatura  puramente commerciale sui media, dove si ipotizzano possibili benefici di una dieta priva di glutine anche per chi celiaco non è. Le affermazioni dei sostenitori di questa policy non sono però basate su solidi studi controllati che dimostrino vantaggi di una dieta senza glutine in un soggetto sano. Assodato è invece che esiste una “sensibilità al glutine non celiachica” (NCGS, degli inglesi). L’inquadramento e il trattamento di questa sindrome è peraltro non ancora ben definito secondo gli studiosi, tra i quali un  noto esperto di C come il prof. G. Corazza di Pavia. Un articolo recente (2022)  dell’Harvard Health Publishing (Medical School) segnala inoltre che i cibi senza glutine, solitamente più ricchi di zuccheri e grassi, aumenterebbero il rischio di obesità, da non correre evidentemente se non è strettamente necessario. Attenti dunque a promozioni indebite.

Sara Mohammed, esperta di comunicazione scientifica che scrive per Pensiero Scientifico Editore ha affrontato in marzo la questione di quanto sia  giustificato assumere 2 litri di acqua pro die per assicurarsi una buona salute. Riteniamo che valga la pena commentare le sue considerazioni, ricordando intanto  le origini di questa raccomandazione fatta nel 1974 dal medico nutrizionista Fredrick Stare che, pur sprovvisto di prove adeguate, rimarcava l’importanza  di 6-8 bicchieri di acqua al giorno. L’arbitrarietà scientifica di questa esortazione lapidaria criticata già in passato viene pure ripresa  da un recente articolo del 2022  di Yamada et al., sulla prestigiosa rivista  “Science”. In questo si insiste di non assumere una quantità prefissata di acqua al  giorno, ma di bere ogni qual volta si avverte lo stimolo della sete. In previsione di sentirne la necessità, buona norma sarebbe di assicurarsi  un quantitativo di acqua sufficiente a sedarla. Il fabbisogno idrico nelle 24 ore (noto agli addetti come “water turnover”) è ovviamente diverso da persona a persona e tenendo pure conto di numerose variabili quali età, corporatura, attività fisica, condizioni socio-ambientali, genere maschile o femminile. Di massima,  questo water turnover è più alto in atleti, in maschi tra 20 e 30 anni non obesi, in abitanti in zone geografiche contrassegnate da umidità elevata e in popolazioni a basso reddito essendo più probabile per essi un lavoro manuale che comporta maggiore movimento e sudorazione. Data la numerosità delle variabili in gioco, gli autori dell’articolo su Science concludono come sia scientificamente illogico stabilire un fabbisogno idrico universale, come auspicato dalla discutibile regola stabilita da Fredrick Stare. Ciò detto, ci sono naturalmente situazioni in cui conviene aumentare l’introito idrico anche  senza aver sete. Un  esempio sono gli anziani anche in buona salute (e le donne), i quali in media percepiscono meno intensamente lo stimolo della sete rispetto ai giovani, per cui tendono a bere meno. Anche  le persone che soffrono di ipersudorazione, come accade in caso di sforzi fisici prolungati o  negli stressati, o i soggetti che vivono in condizioni climatiche estreme farebbero bene a prevedere la sete, bevendo liquidi se pure al momento non ne avvertono il bisogno. Necessità di prevenire opportunamente la disidratazione, bevendo “a rate” ma in continuazione, ce l’hanno pure molti atleti:  tennisti professionisti (specie se si gioca al meglio dei 5 set), maratoneti,  ciclisti al Giro o al Tour, piloti di Formula 1. È  bene in ogni modo ricordare che nei sani il rischio di disidratazione è molto basso, considerando che anche gli alimenti concorrono al nostro introito liquido per una percentuale variabile ma certo non trascurabile (<40% i prodotti da forno,  40-70 % i primi e secondi piatti, > 80% frutta e verdura).

In marzo di quest’anno Massimo Gaggi, ben nota firma del Corriere, ha scritto a proposito dello scandaloso comportamento di Big Pharma molto riluttante a non speculare sul costo dell’insulina negli Stati Uniti. Penso che convenga allora ripercorrere sinteticamente alcune tappe nella storia di questo ormone prima di commentare lo scandalo di cui sopra. Gli isolotti endocrini dislocati nel contesto del pancreas esocrino che producono l’insulina sono scoperti da P. Langherhans nel 1869, mentre nel 1916 il rumeno N. Paulescu estrae dal pancreas una soluzione acquosa che,  iniettata in un cane diabetico, ne normalizza la glicemia. Nel 1921 F. G. Banting e C. Best isolano l’ormone testandolo sempre in cani diabetici e, l’anno dopo, l’insulina viene estratta dal pancreas bovino pronta per essere usata nell’uomo. Per la scoperta Banting e Macleod ricevono il Premio Nobel (prontamente condiviso con i collaboratori), evento giustamente contestato da Paulescu che ritiene di essere lui il vero scopritore. Si sviluppano in seguito insuline sempre più maneggevoli e di durata variabile (pronta, lenta) fino all’anno 1954 quando Frederick Sanger dell’Università di Cambridge scopre la struttura molecolare dell’insulina e per questo riceve l’anno dopo il Premio Nobel per la Medicina. Dopo altri 30 anni si ottiene (da  cellule di lievito) la prima insulina umana biosintetica anallergica e poi la prima insulina umana veloce iniettabile immediatamente prima dei pasti. Mentre l’inventore dell’insulina ha ceduto il brevetto per 1 dollaro – narra Goggi sul Corriere- “ Oggi,  cento anni dopo, un’onda straripante di avidità aziendale ha prodotto un’inaccettabile moltiplicazione dei prezzi dell’insulina, saliti del mille per cento rispetto al 1996. È intollerabile che ciò obblighi milioni di malati di diabete al razionamento delle proprie dosi di medicinale mentre i tre produttori di insulina negli Stati Uniti fanno 21 miliardi di dollari di profitti”. Queste parole in realtà non sono di Goggi ma sono state pronunciate da Bernie Sanders, 81enne senatore socialdemocratico indipendente, Presidente della Commissione Sanità, Lavoro e Pensioni del Senato USA. Sanders ha cercato di riformare il sistema sanitario offrendo a tutti i cittadini statunitensi la sanità pubblica gratuita per gli anziani ma, pur ricevendo ampi consensi bipartisan, non ha ottenuto risultati concreti. Svergognando davanti a tutta l’America le imprese produttrici di insulina, iI senatore spera ancora di poter  impedire che la povera gente sia messa nell’impossibilità di acquistare medicinali salvavita venduti a centinaia di dollari, quando il loro costo di produzione non arriva a dieci. Il timore di essere chiamate a testimoniare al Congresso ha indotto una delle aziende (ELY Llly) a tagliare del 70% il prezzo della propria insulina, meno di quanto avrebbe voluto Sanders, ma pur sempre un calo apprezzabile. Non così altre aziende che continueranno a vendere le loro insuline a prezzi di poco inferiori ai 300 dollari. Un anno di cure per ogni diabetico medio negli USA –riporta Goggi- costerebbe al paziente 17 mila dollari. Questo esoso ricavo dalle vendite non è cosa nuova e vale pure per altri farmaci, vaccini inclusi. Racconta sempre il giornalista che l’amministratore delegato dell’azienda “Moderna”, Stephane Bancel, minacciato di una citazione giudiziaria, ha accettato di testimoniare davanti al Senato per spiegare perché ha quadruplicato (sic!) il prezzo del suo vaccino anti-COVID, nonostante ricerca e sviluppo siano stati finanziati dal governo federale con i soldi dei contribuenti statunitensi. In parentesi, questo manager avrebbe un  patrimonio personale di 5 miliardi di dollari. Fosse diabetico, l’insulina se la sarebbe potuta permettere comunque. O no ?

Sono molto interessanti i rapporti che intercorrono tra gotta, malattia metabolica (con predisposizione genetica nel 60% dei casi) e malattie cardio-vascolari. La gotta è notoriamente causata dall’aumento di acido urico nel sangue e dal conseguente suo precipitare in diverse articolazioni. In effetti, già a partire dagli anni 50,  molti studi clinici (con l’eccezione del Framingham Heart Study ben noto ai cardiologi)  assegnavano all’acido urico un possibile ruolo di cofattore causale pure in malattie diverse dalla gotta, quali ipertensione arteriosa, coronaropatie, arteriosclerosi cerebrale. Per quanto attiene all’ipertensione, l’acido urico risulterebbe un elemento predittivo del suo aggravarsi e prova indiretta di tale rapporto sarebbe il fatto che un’uricemia elevata si registra in media nel 40% dei soggetti ipertesi, che diventa 90% nei giovani ipertesi. È stato anche scritto che bloccando la sintesi di acido urico con il farmaco allopurinolo (nome commerciale Zyloric), si abbassa concomitantemente la pressione arteriosa. Per quanto attiene agli effetti negativi sull’apparato cardiovascolare essi sembrano dovuti al fatto che l’acido urico altererebbe la funzione degli endoteli, cellule che tappezzano in monostrato le piccole arterie del rene, del cuore e del cervello specie in obesi e/o diabetici.  Due studi datati ma su riviste autorevoli (“Lancet” e “J. of American College of Cardiology”), suggerivano un significativo effetto soprattutto coronaroprotettivo dell’allopurinolo. Nei pazienti coronaropatici con angina pectoris cronica stabile, l’antigottoso allopurinolo ritarderebbe sia la comparsa del dolore precordiale che delle alterazioni dell’ECG suggestive di ischemia miocardica. Ciò faceva ipotizzare una probabile una minore mortalità nei pazienti anginosi. Gli effetti clinici ed elettrocardiografici si attribuivano al blocco provocato dall’allopurinolo dell’enzima xantino-ossidasi, blocco che riduce sia il danno degli endoteli, sia lo stress ossidativo rappresentato dai radicali liberi (la zavorra biologica fatta da sostanze derivanti dall’attività delle cellule, incluse le fibrocellule cardiache). Una decina d’anni fa anche piccoli studi controllati contro placebo avrebbero segnalato nei soggetti con angina pectoris allopurinolo-trattati un ritardo nella comparsa del dolore precordiale e un miglioramento di tutti i test di integrità degli endoteli. Tuttavia, un recentissimo studio prospettico randomizzato presentato nel 2022 all’European Society of Cardiology concludeva che l’allopurinolo non è in grado di ridurre nei pazienti con cardiopatia ischemica l’incidenza di infarto miocardico non fatale, di ictus non fatale e non migliora tali esiti cardiovascolari anche quando somministrato in aggiunta alla terapia standard. Diversamente dalle medicine fasulle, quella seria sa correggere opinioni non più sostenibili in base a nuovi dati.