Prof. Giorgio Dobrilla

In un editoriale di Recenti Progressi in Medicina (agosto 2015) curato dall’associazione A. Liberati viene ripresa la storia raccontata sul NEJM da P. Ubel, medico della Duke University. Il racconto serve ad affrontare il seguente problema: rispettare le “linee guida” inevitabilmente impersonali o fare “ciò che il malato si sente di fare”. Paula, la moglie di Ubel, ammala di cancro del seno e viene sottoposta a mastectomia conservativa e a una prima radioterapia. Secondo le linee guida del “National Comprehensive Cancer Network” Paula avrebbe dovuto poi sottoporsi a brachiterapia. Questa procedura prevede l’impianto di materiale radioattivo all’interno o nelle vicinanze del tumore e può essere attuata anche ambulatorialmente, con tassi di guarigione paragonabili a quelli della radioterapia esterna e della chirurgia. Tuttavia, Paula non accetta la brachiterapia e, per di più, la ricostruzione del seno da lei voluta avrebbe reso problematico il riconoscimento della sede dove impiantare il materiale radioattivo. Ubel era informato che la brachiterapia avrebbe ridotto dell’8% la recidiva locale del cancro, ma anche che sarebbe aumentato del 30% il rischio di fibrosi moderata/grave del seno. Per chiarirsi su cosa fare Ubel decide di porre pubblicamente il quesito ad un congresso di radioterapisti, invitandoli a pronunciarsi per alzata di mano: sua moglie avrebbe dovuto farla comunque la brachiterapia come da linee guida oppure no?  Il 50% vota “sì” e il 50% vota “no”, ma la parità delle scelte non ha sorpreso più che tanto Ubel, convinto che “in realtà i dati relativi a recidive e fibrosi non mirano a definire un trattamento migliore, ma rivelano al contrario solo la necessità di un compromesso tra le linee guida e la scelta ritenuta migliore dal singolo paziente, il quale ha il sacrosanto diritto di pesare i pro e contro della terapia proposta. Esigenze possibilmente diverse che valgono anche in altri ambiti. Ad esempio, Ubel cita il dilemma della Polizia di Denver, incerta tra l’acquistare proiettili più efficaci contro i criminali (linee guida) o quelli che fossero anche più sicuri per la popolazione (tutela della cittadinanza). Toccato da questa sua vicenda personale, l’auspicio del Dr. Ubel è in definitiva quello che nei comitati deputati alla stesura delle linee guida debbano essere presenti anche dei normali cittadini, in modo da minimizzare il gap tra teoria e pratica e ottimizzare la qualità delle decisioni. E invece questo auspicio quasi sempre è disatteso. Inoltre, le linee guida dovrebbero essere formulate con chiarezza tenendo ben presente che il primato delle preferenze del malato costituisce una voce non marginale. Purtroppo,e  per vari motivi, non è talora semplice chiarire le opzioni  terapeutiche al paziente per poi coinvolgerlo nelle decisioni che lo riguardano.

Un trattamento non è mai esente al 100% da possibili effetti collaterali rari, e a chi ne é colpito interessa poco che siano rari o no e, anzi, si chiede: “Perche proprio a me?”. Stabilire la frequenza di eventi infrequenti non è mai facile pur ricorrendo a studi clinici controllati rigorosi. Infatti, per stabilire l’efficacia di un farmaco è sufficiente sperimentarlo in centinaia di soggetti, mentre per valutarne gli effetti collaterali ne sono necessarie migliaia, verifica possibile solo dopo la sua commercializzazione. Tale questione si complica ulteriormente quando un medicinale viene usato “off label” (vedi rubrica precedente del 1/3/16), perché in tal caso i controlli diventano inevitabilmente più problematici. Preambolo necessario questo per segnalare un recente articolo di anestesisti esperti sul New England Journal of Medicine riguardante effetti e pericoli dell’iniezione peridurale, ossia nel canale vertebrale a ridosso della meninge più esterna (dura madre) di cortisonici, per trattare i soggetti con mal di schiena. In pazienti  trattati con cortisonici per questa via la Food and Drug Administration ha registrato tra il  1997 e il  2014 “90 eventi gravi e talora fatali”, tra i quali “paraplegia, quadriplegia, e ictus”. Tale rischio è risultato dipendere dal livello dell’iniezione, dal tipo di  procedura e dagli steroidi di per sé (più rischiose le sospensioni di cortisonico rispetto alle soluzioni, a causa del maggior pericolo di emboli). Nel 2014 la FDA ha pertanto imposto nel foglietto illustrativo l’avvertimento che a seguito di iniezione peridurale di cortisonici sono possibili “rari ma gravi danni neurologici, alcuni fatali”. La FDA non approva pertanto l’uso peridurale “off label” di questi farmaci per il mal schiena, a prescindere da procedura, livello vertebrale e formulazione (sospensione, soluzione) dei preparati impiegati. Nonostante la rarità oggettiva delle complicazioni gravi, ben riconosciuta del resto dagli autori dell’articolo, essi insistono sull’importanza che i pazienti siano informati esplicitamente di questa eventualità. Tuttavia, in disaccordo con essi e con la stessa FDA, non mancano altri specialisti i quali, data la effettiva rarità di eventi avversi gravi, non riterrebbero opportuno rimarcare nel “bugiardino” la rischiosità dell’uso peridurale dei cortisonici (obiezione respinta per altro dalla FDA). Una conclusione equilibrata circa questa modalità di trattamento cortisonico per il mal di schiena sembra quella di evitare allarmismi esagerati, ma anche di attenersi opportunamente al manzoniano “adelante con juicio”. La maggiore attenzione nel selezionare pazienti più adatti alla iniezione dei cortisonici nel canale midollare potrebbe essere la chiave per ottimizzare l’efficacia e ridurre i rischi di questo loro uso “off label”.

L’8 marzo è la giornata delle donne, ma mi ha sempre infastidito che la seconda metà del cielo sia festeggiata sono in questa giornata e non di rado maltrattata negli altri 364 giorni. Per questo, invece che inviare idealmente un mazzetto di mimose al gentil sesso preferisco ritornare sul dramma del femminicidio registrabile ogni giorno dell’anno, 8 marzo compreso. Femminicidio non è un omicidio qualunque, ma l’ uccisione di una persona in quanto donna, insomma un “assassinio di genere”. La serie di violenze fino all’omicidio che le donne subiscono nel mondo, e l’Italia non scherza, è davvero scandalosa e inaccettabile. Ancor più raccapricciante è il fatto che la gran parte delle aggressioni, dei maltrattamenti e delle uccisioni avviene ad opera di ex-partner e, peggio ancora, di partner senza “ex”, indipendentemente dall’etnia. Il clamore relativo a tali fatti criminosi non manca da parte dei media, ma l’interesse sui particolari, specie se scabrosi, prevale spesso sull’effettiva indignazione e sulla voglia collettiva e individuale di fare qualcosa per impedire l’obbrobrio. Soluzioni facili per prevenire o punire in modo esemplare i responsabili della violenza purtroppo non ci sono. Di fatto, la donna “a rischio” o quella sopravissuta a violenza fisica e sessuale, non viene efficacemente protetta dalle minacce che riceve e per di più queste, soprattutto per paura,  vengono denunciate solo da una minoranza. Le forze dell’ordine, d’altra parte, pur consapevoli del concreto pericolo che alcune donne corrono, sono di fatto disarmate e possono intervenire soltanto “dopo” che la violenza o l’omicidio sono stati commessi. La dimensione del fenomeno si evince dalle cifre (sottostimate di sicuro): in Italia, ad esempio, solo nel 2012, i femminicidi, per l’80% di donne italiane, sono stati 124, quelli tentati e non riusciti 47 e la scena del crimine è stata l’abitazione dell’assassino o della vittima. Uccisione a parte, le conseguenze fisiche di queste violenze consistono in lesioni gastrointestinali, dolore cronico, disordini psichici (depressione, crisi di panico, sindrome post-traumatica) e neurologici (episodi sincopali, epilessia), aumento della pressione arteriosa e, ovviamente, nella maggioranza dei casi, lesioni ginecologiche. È interessante notare che le riviste di medicina nostrane (e i medici italiani in genere) di questa “patologia sui generis” se ne occupano poco, diversamente da quanto avviene negli Stati Unti dove il 36% delle donne nel corso della loro vita sono state rapite violentate o uccise. L’autorevole New England Journal of Medicine sostiene invece che i medici potrebbero e dovrebbero intervenire. E’ previsto, ad esempio, che il medico di famiglia ponga domande specifiche alle sue pazienti a partire dai 12 anni di età. Lo stesso dovrebbero chiedere periodicamente pediatri e ginecologi. Si è persino definita la domanda standard che il dottore dovrebbe porre obbligatoriamente alla paziente che lo consulta per qualche trauma, anche quando non  lamenta di aver ricevuto angherie: “Hai paura del tuo partner o di qualsiasi altro in famiglia?” Inoltre, il medico informato degli abusi subiti dalla sua paziente, anziché sdrammatizzarli per non restarne coinvolto, dovrebbe avvertirla che essa può avere un assistenza legale gratuita, premurandosi di fornirle i numeri telefonici di associazioni amiche e, infine, appurare se in casa ci sono bambini da tutelare. In Italia la lotta istituzionale contro il femminicidio mi sembra (prontissimo a ricredermi!) tiepida e ignoro se il decreto legge emanato nel 2013 dal Governo, finalizzato  a rendere più severe le norme, ha avuto ricadute significative. È comunque ragionevole ritenere che violenze e femminicidi possano ridursi solo se le sanzioni per questi abusi sono immediate e ben più severe di quelle previste. E’ vergognoso che le vittime di traumi, pestaggi e tentato omicidio o i familiari delle donne uccise, dopo breve tempo si trovino  nuovamente davanti il carnefice con sorriso beffardo o ancora minaccioso. Ed è invece ciò che riporta spessissimo la cronaca.

Uso “off-label” (letteralmente “fuori etichetta”) significa impiego di medicinali per fini terapeutici non previsti dal foglietto illustrativo e quindi in modo non conforme alle caratteristiche del preparato autorizzato. Questo uso avviene perché la pratica clinica suggerisce che potrebbe esserci un impiego del medicinale anche in situazioni inizialmente non previste e pertanto non studiate ad hoc, non approvate e prive di norme regolatorie. Questo uso “diverso” non è proibito tassativamente dalla legge purché il medico curante, basandosi sulla propria esperienza e/o su segnalazioni in letteratura, ritiene utile avvalersene anche al di fuori dell’uso autorizzato. Uno dei tanti esempi è quello della finasteride, farmaco ideato per l’ipertrofia prostatica e poi usato per frenare la caduta dei capelli. Logicamente, l’uso di un farmaco off-label, più frequente di quanto si ritenga e magari con modalità e dosaggi diversi da quelli previsti dal “bugiardino” ufficiale per affezioni codificate, espone a possibili rischi collaterali (nel caso della finasteride appena citata, calo della libido e riduzione dell’eiaculato). Nonostante gli effetti secondari siano risultati non sempre marginali, fino ad oggi non è stata eseguita alcuna indagine sistematica specifica nella popolazione adulta circa tali eventi avversi provocati dall’uso off-label dai farmaci. A farla ci ha pensato nel 2015 un team di ricercatori della McGill University di Montreal e del Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences (USA), che hanno pubblicato i risultati su “Jama Internal Medicine”. Sono state esaminate le cartelle cliniche relative a 46.021 pazienti adulti che hanno ricevuto più di 151.000 prescrizioni tra il 2005 e il 2009. Nello studio più del 10% dei farmaci risultava prescritto off-label e in oltre l’80% di questo 10% l’uso non era sostenuto da suggestive evidenze scientifiche. Gli effetti avversi ascrivibili all’uso off label di medicamenti risultano 21,7 ogni 10 mila trattati, cifra sorprendentemente ben superiore, quasi doppia, rispetto a quella causata dai farmaci “on” label, assunti cioè secondo indicazione appropriata e autorizzata (12,5 ogni 10 mila). Gli effetti collaterali degli off label variano dal banale al serio con necessità di visite al Pronto Soccorso o di ricovero ospedaliero. Per i ricercatori della McGill University ciò comporta un costo medio per ciascun soggetto compreso tra 759 ai 1.214 dollari. Le conseguenze cliniche e socioeconomiche impongono pertanto non di escludere tout court l’uso off label, ma di ricorrervi con estrema prudenza e solo in presenza di forte suggestione di efficacia affiorante dalla letteratura o dalla personale pratica medica. Quanto al paziente, per l’uso off label di un farmaco, è sempre consigliabile sentire prima il medico, evitando un incauto fai da te.

Nei pazienti guariti dal linfoma di Hodgkin (LH, così chiamato dal nome dello scopritore Thomas Hodgkin nel lontano 1832) aumenta negli anni il rischio di un secondo tumore. Complessivamente la prognosi del LH curato è favorevole, con sopravvivenza anche del 85%, variabile a seconda dello stadio, della precocità e del potenziale della chemio-radioterapia, dell’età e della eventuale co-morbidità. Su quanto sia grande il rischio di cancro a distanza nei guariti dal LH si sofferma nel 2015 il NEJM che si richiama a uno studio condotto tra il 1965 e il 2000 su 3905 pazienti guariti dal LH. Il 27% dei soggetti risultava trattato con sola radioterapia, il 12% con sola chemioterapia e il 61% con la terapia combinata. Un cancro si registrava in 908 di essi, rivelando un rischio complessivo di secondo tumore 4,6 volte maggiore se confrontato con quello della popolazione generale non-Hodgkin. Questo secondo “vero” cancro, originato cioè da cellule epiteliali e non da linfociti come il LH, non va considerato una recidiva e interessa in primis polmone, mammella e tratto digestivo. Benché  in minore misura é aumentato pure il rischio di leucemia. L’incidenza cumulativa dei cancri a distanza aumenterebbe nel tempo: dal 32,2% dopo 30 anni e al 48,5 % dopo 40 anni, cifre che si confrontano con un’incidenza nella popolazione generale rispettivamente del 9,6% e 19,0%. Tuttavia, un collega esperto in questo campo, il dottor Roberto Quaini, da me interpellato ad hoc, fa molto criticamente notare due cose: la prima, che il rischio di secondo cancro è sensibilmente diminuito a partire dal 2000 e la seconda, di importanza anche maggiore, che il rischio del tumore a distanza è la tassa da pagare per guarire dal LH che senza le cure sarebbe altrimenti un tumore letale. In passato, l’insorgenza di secondo tumore non sembra aver risentito significativamente del tipo di trattamento pregresso, ma nei decenni la terapia si è evoluta, diventando in media progressivamente meno aggressiva con possibili ricadute favorevoli sul rischio. Più precisamente, l’uso di campi di radiazione più ridotti si assocerebbe ad un rischio minore di cancro del seno, ma non di quello del polmone. Inoltre, l’analogo rischio di secondo cancro aumenterebbe a livello di stomaco, pancreas e colon soltanto se in precedenza radio- e chemio-terapia sono state attuate per via sopra- e sotto-diaframmatica. In conclusione, nei pazienti con LH guariti con radio- e chemio-terapia aumenta, benchè in misura minore che in passato, il rischio a lungo termine di un secondo tumore con incerta dipendenza dalla pregressa terapia. È doveroso pertanto che i pazienti guariti di LH siano comunque avvertiti dai medici di questo rischio potenziale e che i medici stessi siano attenti a ogni sintomo che dovesse affiorare negli anni dopo la guarigione.